Badanie z randomizacją i grupą kontrolną (RCT) dotyczące antybiotyku złożonego stosowanego w zakażeniach wywołanych przez bakterie Gram-ujemne (XDR-GNB)

Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe jest globalnym zagrożeniem dla zdrowia publicznego i tematem Światowego Dnia Zdrowia 2011. Chociaż problemem w większości przypadków (takich jak gruźlica o znacznej lekooporności, ludzki wirus upośledzenia odporności oporny na leki przeciwwirusowe i malaria lekooporna) jest dostęp do skutecznych środków przeciwdrobnoustrojowych i/lub wysokie koszty tych leków, dla niewielkiej, ale rosnącej liczby szpitalnych bakterii Gram-ujemnych opornych na leki, nie ma dostępnego bezpiecznego i skutecznego antybiotyku – ani teraz, ani w horyzoncie najbliższych 10 lat, biorąc pod uwagę harmonogram opracowywania leków. Ekstensywnie lekooporne pałeczki Gram-ujemne (XDR-GNB) obejmują większość z sześciu organizmów znajdujących się na liście obserwacyjnej Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (IDSA) globalnych „złych zarazków”, dla których pilnie potrzebne było opracowanie nowych leków. Te Gram-ujemne pałeczki to Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii. Najczęściej izolowanym z tych organizmów w szpitalach w Singapurze jest XDR-A. baumannii w tym momencie.

A. baumannii szybko pojawił się w ciągu ostatnich trzech dekad jako główny szpitalny patogen oportunistyczny, powodujący infekcje u osłabionych pacjentów, zwłaszcza na oddziałach intensywnej terapii (OIOM). Jest to 10. najczęściej izolowany patogen w szpitalach w USA, ale plasuje się wśród 5 najczęstszych patogenów w szpitalach tropikalnych, w tym w Singapurze, gdzie liczba zakażeń A. baumannii opornymi na antybiotyki przekroczyła 700 przypadków w 2006 roku. Głównym problemem związanym z A. baumannii jest to, że organizm szybko rozwinął oporność na wiele antybiotyków - na przykład w ciągu jednej dekady (1995-2004) w amerykańskich szpitalach oporność A. baumannii na karbapenemy wzrosła z 9% do 40%. XDR-A. baumannii (zdefiniowany jako A. baumannii oporny na wszystkie antybiotyki – w tym karbapenemy, beta-laktamy/beta-laktamazy-inhibitory, cefalosporyny, aminoglikozydy, fluorochinolony, tetracykliny i sulfonamidy – z wyjątkiem polimyksyn i tygecykliny) został opisany jako powodujący zakażenia w szpitalach na całym świecie. Śmiertelność związana z ciężkimi zakażeniami wywołanymi przez wielolekooporne szczepy A. baumannii i inne XDR-GNB wahała się od 30% do 70%, w zależności od warunków klinicznych i stanu pacjentów. Lokalnie śmiertelność z powodu ciężkich zakażeń XDR-GNB wynosi około 40%. Od 2006 do 2010 roku w lokalnych szpitalach odnotowywano średnio 140 przypadków ciężkich zakażeń XDR-GNB każdego roku, co przekładało się na około 56 zgonów rocznie w Singapurze z powodu infekcji przypisywanych tylko temu organizmowi. Inne lokalne XDR-GNB obejmuje XDR-P. aeruginosa oraz E. coli i K. pneumoniae wytwarzające karbapenemazy (przenoszące geny metalo-beta-laktmazy-1 (NDM-1), OXA-48 i Klebsiella pneumoniae (KPC) z New Delhi). Te pozostają stosunkowo rzadkie w Singapurze, z mniej niż 30 ciężkimi infekcjami w lokalnych szpitalach każdego roku.

Leczenie zakażeń wywołanych przez XDR-GNB stanowi duże wyzwanie dla klinicystów. Polimyksyny stosowane w monoterapii – dostępne w handlu jako polimyksyna B lub polimyksyna E (kolistyna) – są obecnie złotym standardem leczenia ciężkich zakażeń XDR-GNB. Jednak wiążą się one ze znacznie większą liczbą działań niepożądanych i mogą być mniej skuteczne klinicznie w porównaniu z innymi antybiotykami, takimi jak beta-laktamy. W jednym ośrodku szkolnictwa wyższego w Korei analiza retrospektywna sugerowała, że ​​śmiertelność XDR-A. baumannii bakteriemia nie została zmniejszona, gdy kolistyna była stosowana do leczenia w porównaniu z innymi antybiotykami (na które organizmy były oporne). Zgłaszano indywidualne niepowodzenia leczenia polimyksynami, albo z powodu rozwoju oporności in vivo, albo wrodzonej heterogennej oporności na polimyksyny - zjawisko, w którym wiele izolatów, które wydają się podatne na lek, może w rzeczywistości być siedliskiem subpopulacji opornych na polimyksyny. Wrażliwość na tygecyklinę w XDR-GNB jest zmienna i zgłaszano również niepowodzenia kliniczne, szczególnie w przypadku zakażeń krwi, ze względu na niskie osiągalne stężenia leku w surowicy, jak również możliwość rozwoju oporności podczas leczenia. Doprowadziło to do tego, że niektórzy eksperci opowiadają się za alternatywną antybiotykoterapią skojarzoną.

Ogólnie rzecz biorąc, antybiotyki skojarzone działały lepiej niż polimyksyna B stosowana w monoterapii w badaniach in vitro nad zabijaniem w czasie i na zwierzęcych modelach infekcji. Zgodnie z innymi opublikowanymi doniesieniami wykazaliśmy również, że różne kombinacje antybiotyków wykazały działanie synergistyczne przeciwko XDR-GNB. Najskuteczniejszymi kombinacjami in vitro dla lokalnych izolatów XDR-GNB były polimyksyna B + ryfampicyna i polimyksyna B + dorypenem, z efektem addytywnym/synergistycznym w przypadku nawet 50% izolatów bez antagonizmu obserwowanego w innych izolatach. Nie jest jednak pewne, czy wyniki in vitro w tym konkretnym przypadku bezpośrednio przewidują wyniki kliniczne. Do tej pory nie zakończono żadnych rygorystycznych badań klinicznych, a istniejące wyniki oparte na seriach przypadków i przeglądach retrospektywnych są sprzeczne. Przeciwko lokalnemu XDR-P. aeruginosa, jednak podwójna antybiotykoterapia wydaje się być mniej obiecująca, a synergizm został osiągnięty tylko wtedy, gdy przetestowano potrójne kombinacje antybiotyków.

Inne badania in vitro sugerują, że potrójne kombinacje antybiotyków mogą być bardziej skuteczne niż kombinacje podwójnych antybiotyków. Niemniej jednak obecnie trudno jest zalecić to w praktyce klinicznej ze względu na bardzo prawdopodobny wzrost działań niepożądanych w porównaniu z niepewnymi korzyściami.

Ze względu na rosnącą liczbę zakażeń XDR-GNB lokalnie i na całym świecie, wątpliwą skuteczność obecnego złotego standardu monoterapii, niedostatek nowych i skutecznych antybiotyków przeciwko takim infekcjom w przewidywalnym horyzoncie 10-letnim oraz konsekwentne doniesienia o wyższości w W badaniach in vitro niezwykle ważne jest, aby terapia skojarzona była porównywana z monoterapią polimyksyną w rygorystycznym badaniu klinicznym, aby upewnić się, czy stanowi ona bardziej skuteczną strategię leczenia. Ważne jest również ustalenie, czy wyniki testów bakteriobójczych z wieloma kombinacjami – podobnie jak bardziej wystandaryzowane testy wrażliwości na pojedyncze antybiotyki – będą dobrze skorelowane z wynikami klinicznymi.