- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT02134106
Essai contrôlé randomisé (ECR) sur l'association d'antibiotiques pour les infections causées par des bactéries à Gram négatif (XDR-GNB)
Essai contrôlé randomisé multicentrique ouvert sur l'efficacité de l'antibiothérapie combinée pour les infections graves causées par des bactéries Gram-négatives extrêmement résistantes aux médicaments (XDR-GNB)
Contexte et justification:
La résistance aux antimicrobiens est une menace mondiale pour la santé publique. Un nombre croissant d'isolats de bactéries Gram-négatives dans le monde sont résistants à pratiquement tous les antibiotiques, y compris les carbapénèmes. Bien que les polymyxines soient actuellement l'antibiotique de référence pour le traitement des infections graves à bactéries Gram-négatives ultra-résistantes (XDR-GNB - définies à l'annexe I), le développement d'une résistance au traitement et les échecs de traitement sont fréquents. Les traitements antibiotiques combinés ont une meilleure efficacité in vitro, mais n'ont pas été formellement testés dans un essai prospectif.
Nous mènerons un essai de phase IIB, prospectif, ouvert, randomisé et contrôlé dans 4 grands hôpitaux singapouriens, avec des affectations de traitement équilibrées obtenues par randomisation en blocs permutés, stratifiés par hôpital. Il y aura 75 sujets par bras, les sujets du bras comparateur recevant de la polymyxine B à dose standard tandis que le bras d'intervention recevra un deuxième antibiotique, le doripénème, avec de la polymyxine B contre l'isolat bactérien en question. Les sujets atteints de pneumonie associée à la ventilation assistée (PAV) recevront en outre de la colistine nébulisée. Le critère de jugement principal est la mortalité à 30 jours, tandis que les critères de jugement secondaires incluent la clairance microbiologique, le délai de défervescence et la toxicité du traitement, la présence d'infections secondaires dues à de nouvelles bactéries multirésistantes et la durée du séjour en USI. Les taux plasmatiques de drogue seront mesurés par chromatographie liquide-spectrométrie de masse.
Hypothèse:
L'hypothèse principale sous-jacente est que l'antibiothérapie combinée (polymyxine B IV + doripénème IV) est supérieure à la mono-antibiothérapie (polymyxine B IV) pour réduire la mortalité à 30 jours due aux infections XDR-GNB.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La résistance aux antimicrobiens est une menace mondiale pour la santé publique et le thème de la Journée mondiale de la santé 2011. Alors que le problème dans la plupart des cas (tels que la tuberculose ultrarésistante, le virus de l'immunodéficience humaine résistant aux antiviraux et le paludisme résistant aux médicaments) est l'accès à des agents antimicrobiens efficaces et/ou le coût élevé de ces médicaments, pour un nombre restreint mais croissant nombre de bactéries Gram-négatives nosocomiales résistantes aux médicaments, il n'existe aucun antibiotique sûr et efficace - pas maintenant ni dans les 10 prochaines années, compte tenu du calendrier de développement des médicaments. Les bacilles Gram-négatifs ultra-résistants aux médicaments (XDR-GNB) comprennent la majorité des six organismes figurant sur la liste de surveillance des « mauvais insectes » mondiaux de l'Infectious Disease Society of America (IDSA) pour lesquels le développement de nouveaux médicaments était requis de toute urgence. Ces bacilles à Gram négatif sont Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii. Le XDR-A est le plus fréquemment isolé de ces organismes dans le cadre hospitalier de Singapour. baumannii à ce moment précis.
A. baumannii a rapidement émergé au cours des trois dernières décennies en tant qu'agent pathogène nosocomial opportuniste majeur, provoquant des infections chez les patients affaiblis, en particulier dans les unités de soins intensifs (USI). C'est le 10e agent pathogène le plus fréquemment isolé dans les hôpitaux américains, mais il se classe parmi les 5 principaux agents pathogènes dans les hôpitaux tropicaux, dont Singapour, où le nombre d'infections à A. baumannii résistantes aux antibiotiques a dépassé 700 cas en 2006. Le problème majeur avec A. baumannii est que l'organisme a rapidement développé une résistance à de nombreux antibiotiques - par exemple, en une seule décennie (1995 à 2004) dans les hôpitaux américains, la résistance aux carbapénèmes chez A. baumannii est passée de 9 % à 40 %. XDR-A. baumannii (défini comme A. baumannii résistant à tous les antibiotiques - y compris les carbapénèmes, les bêta-lactamines/inhibiteurs de bêta-lactamase, les céphalosporines, les aminoglycosides, les fluoroquinolones, les tétracyclines et les sulfamides - à l'exception des polymyxines et de la tigécycline) a maintenant été décrit comme provoquant des infections dans les hôpitaux du monde entier. La mortalité associée aux infections graves causées par A. baumannii multirésistant et d'autres XDR-GNB a varié entre 30 % et 70 % selon le contexte clinique et l'état des patients. Localement, la mortalité due aux infections XDR-GNB sévères est d'environ 40 %. De 2006 à 2010, il y avait une moyenne de 140 cas d'infections XDR-GNB graves dans les hôpitaux locaux chaque année, se traduisant par environ 56 décès dus à des infections attribuables à ce seul organisme à Singapour chaque année. Les autres XDR-GNB locaux incluent XDR-P. aeruginosa et E. coli et K. pneumoniae productrices de carbapénémase (portage des gènes New Delhi métallo-bêta-lactmase-1 (NDM-1), OXA-48 et Klebsiella pneumoniae carbapnémase (KPC)). Celles-ci restent relativement rares à Singapour, avec moins de 30 infections graves dans les hôpitaux locaux chaque année.
Le traitement des infections causées par XDR-GNB présente un défi considérable pour les cliniciens. Les polymyxines en monothérapie - disponibles dans le commerce sous le nom de polymyxine B ou de polymyxine E (colistine) - sont actuellement l'étalon-or du traitement des infections XDR-GNB graves. Cependant, ils sont associés à beaucoup plus d'effets indésirables et peuvent être moins efficaces sur le plan clinique que d'autres antibiotiques, tels que les bêta-lactamines. Dans un centre tertiaire en Corée, une analyse rétrospective a suggéré que la mortalité de XDR-A. baumannii bactériémie n'a pas été réduite lorsque la colistine a été utilisée pour le traitement par rapport à d'autres antibiotiques (auxquels les organismes étaient résistants). Des échecs de traitement individuels avec des polymyxines ont été signalés, soit en raison du développement d'une résistance in vivo, soit d'une résistance hétérogène inhérente à la polymyxine - un phénomène où de nombreux isolats qui semblent sensibles au médicament peuvent en fait héberger des sous-populations résistantes à la polymyxine. La sensibilité à la tigécycline dans le XDR-GNB est variable et des échecs cliniques ont également été rapportés, en particulier pour les infections du sang en raison des faibles concentrations atteignables du médicament dans le sérum ainsi que du potentiel de développement d'une résistance pendant le traitement. Cela a conduit certains experts à préconiser une antibiothérapie combinée comme alternative.
En général, les antibiotiques combinés ont obtenu de meilleurs résultats que la polymyxine B en monothérapie dans les études in vitro sur la durée de vie et les modèles animaux d'infection. Conformément à d'autres rapports publiés, nous avons également montré que diverses combinaisons d'antibiotiques ont démontré une activité synergique contre XDR-GNB. Les combinaisons in vitro les plus efficaces pour les isolats XDR-GNB locaux ont été la polymyxine B + rifampicine et la polymyxine B + doripénème, avec un effet additif/synergique dans jusqu'à 50 % des isolats sans antagonisme observé dans les autres isolats. Cependant, il n'est pas certain que les résultats in vitro dans ce cas particulier prédisent directement les résultats cliniques. Aucun essai clinique rigoureux n'a été réalisé à ce jour et les résultats existants basés sur des séries de cas et des revues rétrospectives sont contradictoires. Contre XDR-P local. aeruginosa, cependant, la double antibiothérapie semble être moins prometteuse, la synergie n'étant obtenue que lorsque des combinaisons d'antibiotiques triples ont été testées.
D'autres études in vitro ont suggéré que les combinaisons d'antibiotiques triples pourraient être plus efficaces que les combinaisons d'antibiotiques doubles. Néanmoins, cela est difficile à recommander en pratique clinique à l'heure actuelle en raison de l'augmentation très probable des effets indésirables versus des bénéfices incertains.
En raison du nombre croissant d'infections XDR-GNB localement et dans le monde, de l'efficacité douteuse du traitement de monothérapie de référence actuel, de la rareté d'antibiotiques nouveaux et efficaces contre de telles infections à l'horizon prévisible de 10 ans et des rapports constants de supériorité dans études in vitro, il est extrêmement important que la thérapie combinée soit testée par rapport à la monothérapie à la polymyxine dans un essai clinique rigoureux pour déterminer si elle représente une stratégie de traitement plus efficace. Il est également important de déterminer si les résultats de plusieurs tests bactéricides combinés - comme des tests de sensibilité plus standardisés pour un seul antibiotique - seront bien corrélés avec les résultats cliniques.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Singapore, Singapour, 169608
- Singapore General Hospital
-
Singapore, Singapour, 119074
- National University Hospital
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Bactériémie monomicrobienne XDR-GNB.
- Pneumonie associée à la ventilation monomicrobienne XDR-GNB OU pneumonie nosocomiale.
Critères d'exclusion (sera exclu si les sujets répondent à un ou plusieurs des critères suivants):
- Allergie à l'un des médicaments à l'étude.
- Pour les patientes, la patiente est enceinte.
- Incapable de donner son consentement et n'ayant pas de représentants légalement autorisés.
- Actuellement inscrit à un autre essai.
- >48 heures après confirmation XDR-GNB par le laboratoire de microbiologie.
- Soins palliatifs ou avec moins de 24 heures d'espérance de vie, comme discuté avec leur médecin traitant.
- Co-infection avec d'autres bactéries aérobies à Gram négatif.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 millilitres (mL)/min).
- Une infection concomitante n'impliquant pas les poumons ou la circulation sanguine n'est pas un critère d'exclusion pour l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Polymyxine B
La polymyxine B intraveineuse débutera avec une dose standard de 25 000 unités (U)/kg de poids corporel, en 2 doses fractionnées chaque jour, perfusées pendant 2 heures.
La durée du traitement antibiotique par voie intraveineuse pour les sujets présentant soit une bactériémie, soit une PAV, soit une PAH sera d'au moins 10 jours.
La durée de la polymyxine B intraveineuse peut être prolongée en fonction de l'indication clinique, par exemple, source d'infection profonde, etc.
Pour les patients atteints de PAV, de la colistine nébulisée à la dose de 2 millions d'unités (UM) toutes les 8 heures pendant 5 jours sera prescrite.
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La polymyxine B intraveineuse sera démarrée à une dose standard de 25 000 U/kg de poids corporel, en 2 doses fractionnées chaque jour, perfusées pendant 2 heures.
La durée du traitement antibiotique par voie intraveineuse pour les sujets présentant soit une bactériémie, soit une PAV, soit une PAH sera d'au moins 10 jours.
La durée de la polymyxine B intraveineuse peut être prolongée en fonction de l'indication clinique, par exemple, source d'infection profonde, etc.
Pour les patients atteints de PAV, de la colistine nébulisée à la dose de 2 MU toutes les 8 heures pendant 5 jours sera prescrite.
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Expérimental: Polymyxine B + Doripénem
La dose standard de polymyxine B intraveineuse à 25 000 U/kg de poids corporel sera administrée en 2 doses fractionnées chaque jour, chaque dose étant perfusée sur 2 heures et le doripénème intraveineux 500 mg, chaque dose étant perfusée sur 4 heures.
Pour les patients atteints de PAV, de la colistine nébulisée à la dose de 2 MU toutes les 8 heures pendant 5 jours sera prescrite.
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La dose standard de polymyxine B intraveineuse à 25 000 U/kg de poids corporel sera administrée en 2 doses fractionnées chaque jour, chaque dose étant perfusée sur 2 heures et le doripénème intraveineux 500 mg, chaque dose étant perfusée sur 4 heures.
Pour les patients atteints de PAV, de la colistine nébulisée à la dose de 2 MU toutes les 8 heures pendant 5 jours sera prescrite.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Le critère de jugement principal sera la mortalité toutes causes confondues à 30 jours après la date de randomisation
Délai: Mortalité toutes causes confondues à 30 jours post-randomisation
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Résultat primaire: Le critère de jugement principal sera la mortalité toutes causes confondues à 30 jours après la date de randomisation. Les patients qui sortent tôt seront appelés par l'équipe de l'étude 30 jours après la date de randomisation pour déterminer la survie à ce stade. |
Mortalité toutes causes confondues à 30 jours post-randomisation
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Clairance microbiologique
Délai: Les jours 3 et 7
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Clairance microbiologique évaluée aux jours 3 et 7
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Les jours 3 et 7
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Temps de défervescence
Délai: Censuré au jour 30
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Délai jusqu'à la première apparition de la défervescence tout au long de la période d'étude, censuré au jour 30 ou à la date de sortie, si la fièvre est toujours présente.
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Censuré au jour 30
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Durée du séjour en soins intensifs
Délai: Censuré au jour 30
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Durée du premier séjour en USI pour les sujets pris en charge en USI pendant toute la période d'étude (jusqu'au jour 30).
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Censuré au jour 30
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Amélioration clinique
Délai: Jour 3
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Amélioration clinique évaluée au jour 3. L'amélioration clinique est définie comme l'amélioration d'au moins deux des signes et symptômes HAP/PAV (température, tension artérielle et conditions respiratoires) présents à l'inclusion sans aggravation du troisième.
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Jour 3
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Évolution clinique
Délai: Jour 30
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Progression clinique évaluée au jour 30.
Ceci est défini comme un manque de résolution des signes et symptômes HAP/PAV (température, tension artérielle et conditions respiratoires) présents au départ et vivants au jour 30 ET/OU administration d'un traitement antibactérien de secours et vivants au jour 30.
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Jour 30
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événements indésirables liés ou non au traitement et émergence d'infections secondaires causées par de nouvelles bactéries ou champignons multirésistants
Délai: Traitement des événements indésirables liés ou non liés (EI : jusqu'à 30 jours ; SAE : à tout moment pendant la période d'étude), infections secondaires par de nouvelles bactéries ou champignons multirésistants (dans les 30 jours suivant le début du traitement à l'étude)
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Résultats de sécurité :
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Traitement des événements indésirables liés ou non liés (EI : jusqu'à 30 jours ; SAE : à tout moment pendant la période d'étude), infections secondaires par de nouvelles bactéries ou champignons multirésistants (dans les 30 jours suivant le début du traitement à l'étude)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: David Lye, MBBS, FRACP, Tan Tock Seng Hospital
Publications et liens utiles
Publications générales
- Boucher HW. Challenges in anti-infective development in the era of bad bugs, no drugs: a regulatory perspective using the example of bloodstream infection as an indication. Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50 Suppl 1:S4-9. doi: 10.1086/647937.
- Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB, Carmeli Y, Falagas ME, Giske CG, Harbarth S, Hindler JF, Kahlmeter G, Olsson-Liljequist B, Paterson DL, Rice LB, Stelling J, Struelens MJ, Vatopoulos A, Weber JT, Monnet DL. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect. 2012 Mar;18(3):268-81. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03570.x. Epub 2011 Jul 27.
- Hsu LY, Tan TY, Jureen R, Koh TH, Krishnan P, Tzer-Pin Lin R, Wen-Sin Tee N, Tambyah PA. Antimicrobial drug resistance in Singapore hospitals. Emerg Infect Dis. 2007 Dec;13(12):1944-7. doi: 10.3201/eid1312.070299.
- Koh TH, Khoo CT, Tan TT, Arshad MA, Ang LP, Lau LJ, Hsu LY, Ooi EE. Multilocus sequence types of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa in Singapore carrying metallo-beta-lactamase genes, including the novel bla(IMP-26) gene. J Clin Microbiol. 2010 Jul;48(7):2563-4. doi: 10.1128/JCM.01905-09. Epub 2010 May 12.
- Koh TH, Khoo CT, Wijaya L, Leong HN, Lo YL, Lim LC, Koh TY. Global spread of New Delhi metallo-beta-lactamase 1. Lancet Infect Dis. 2010 Dec;10(12):828. doi: 10.1016/S1473-3099(10)70274-7. No abstract available.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Anticipé)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Infections
- Infections des voies respiratoires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Syndrome de réponse inflammatoire systémique
- Inflammation
- Attributs de la maladie
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Infection croisée
- Maladie iatrogène
- État septique
- Pneumonie nosocomiale
- Pneumonie
- Bactériémie
- Pneumonie associée au ventilateur
- Agents anti-infectieux
- Agents antibactériens
- Polymyxines
- Polymyxine B
- Doripénème
Autres numéros d'identification d'étude
- 2013/00609 (XDR-GNB)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
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