Randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) s kombinovaným antibiotikem pro infekce způsobené gramnegativními bakteriemi (XDR-GNB)

Antimikrobiální rezistence je globální hrozbou pro veřejné zdraví a tématem Světového dne zdraví 2011. Zatímco problémem ve většině případů (jako je extenzivně rezistentní tuberkulóza, virus lidské imunodeficience rezistentní vůči virům a malárie rezistentní vůči léčivům) je přístup k účinným antimikrobiálním látkám a/nebo vysoká cena těchto léčiv, za malou, ale stále rostoucí Počet nozokomiálních gramnegativních bakterií rezistentních na léky není k dispozici žádné bezpečné a účinné antibiotikum – ani nyní, ani v horizontu příštích 10 let, vzhledem k časové ose vývoje léku. Extenzivně rezistentní gramnegativní bacily (XDR-GNB) zahrnují většinu ze šesti organismů na seznamu globálních „špatných brouků“, pro které byl naléhavě vyžadován vývoj nových léků, americké společnosti Infectious Disease Society of America (IDSA). Tyto gramnegativní bacily jsou Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter baumannii. Nejčastěji izolovaným z těchto organismů v prostředí singapurské nemocnice je XDR-A. baumannii v tomto okamžiku.

A. baumannii se během posledních tří desetiletí rychle objevil jako hlavní nozokomiální oportunní patogen způsobující infekce u oslabených pacientů, zejména na jednotkách intenzivní péče (JIP). Je to 10. nejčastěji izolovaný patogen v nemocnicích v USA, ale řadí se mezi 5 nejlepších patogenů v tropických nemocnicích včetně Singapuru, kde počet infekcí A. baumannii rezistentních vůči antibiotikům přesáhl v roce 2006 700 případů. Hlavním problémem u A. baumannii je, že si organismus rychle vyvinul rezistenci vůči mnoha antibiotikům – například během jediného desetiletí (1995 až 2004) v nemocnicích v USA vzrostla rezistence na karbapenem u A. baumannii z 9 % na 40 %. XDR-A. baumannii (definovaná jako A. baumannii rezistentní vůči všem antibiotikům - včetně karbapenemů, beta-laktamových/beta-laktamázových inhibitorů, cefalosporinů, aminoglykosidů, fluorochinolonů, tetracyklinů a sulfonamidů - s výjimkou polymyxinů a tigecyklinů způsobujících infekce) v nemocnicích po celém světě. Mortalita spojená se závažnými infekcemi způsobenými multirezistentními A. baumannii a dalšími XDR-GNB se pohybovala mezi 30 % a 70 % v závislosti na klinickém nastavení a stavu pacientů. Lokálně je úmrtnost na těžké XDR-GNB infekce přibližně 40 %. Od roku 2006 do roku 2010 se v místních nemocnicích vyskytovalo v průměru 140 případů těžkých infekcí XDR-GNB každý rok, což znamená přibližně 56 úmrtí na infekce, které lze připsat pouze tomuto organismu v Singapuru každý rok. Mezi další místní XDR-GNB patří XDR-P. aeruginosa a E. coli a K. pneumoniae produkující karbapenemázu (přenašeč genů metalo-beta-laktmázy-1 (NDM-1), OXA-48 a Klebsiella pneumoniae (KPC) z New Delhi). Ty zůstávají v Singapuru poměrně vzácné, každý rok se v místních nemocnicích objeví méně než 30 závažných infekcí.

Léčba infekcí způsobených XDR-GNB představuje pro klinické lékaře značnou výzvu. Monoterapeutické polymyxiny – komerčně dostupné jako polymyxin B nebo polymyxin E (kolistin) – jsou v současnosti zlatým standardem léčby závažných infekcí XDR-GNB. Jsou však spojeny s výrazně více nežádoucími účinky a mohou být klinicky méně účinné ve srovnání s jinými antibiotiky, jako jsou beta-laktamy. V jednom terciárním centru v Koreji retrospektivní analýza naznačovala mortalitu XDR-A. baumannii bakteriémie nebyla snížena, když byl kolistin používán k léčbě ve srovnání s jinými antibiotiky (na která byly organismy rezistentní). Byla hlášena jednotlivá selhání léčby polymyxiny, buď v důsledku vývoje rezistence in vivo nebo inherentní heterogenní rezistence na polymyxiny – fenomén, kdy mnoho izolátů, které se zdají být citlivé na lék, může ve skutečnosti obsahovat subpopulace rezistentní na polymyxin. Citlivost na tigecyklin u XDR-GNB je proměnlivá a byla také hlášena klinická selhání, zejména u infekcí krevního řečiště v důsledku nízkých dosažitelných koncentrací léčiva v séru, jakož i potenciálu rozvoje rezistence během léčby. To vedlo k tomu, že někteří odborníci obhajovali kombinovanou antibiotickou terapii jako alternativu.

Obecně platí, že kombinovaná antibiotika fungovala lépe než monoligenní polymyxin B v in vitro studiích usmrcování času a na zvířecích modelech infekce. V souladu s dalšími publikovanými zprávami jsme také ukázali, že různé kombinace antibiotik prokázaly synergickou aktivitu proti XDR-GNB. Nejúčinnější in vitro kombinace pro lokální izoláty XDR-GNB byly polymyxin B + rifampicin a polymyxin B + doripenem s aditivním/synergickým účinkem až u 50 % izolátů bez antagonismu pozorovaného u ostatních izolátů. Není však jisté, zda výsledky in vitro v tomto konkrétním případě přímo předpovídají klinické výsledky. Dosud nebyly dokončeny žádné přísné klinické studie a stávající výsledky založené na sériích případů a retrospektivních přehledech jsou rozporuplné. Proti místnímu XDR-P. aeruginosa se však duální antibiotická terapie jeví jako méně slibná, přičemž synergismu bylo dosaženo pouze tehdy, když byly testovány trojkombinace antibiotik.

Jiné studie in vitro naznačily, že trojkombinace antibiotik může být účinnější než dvojkombinace antibiotik. To je však v současné době obtížné v klinické praxi doporučit kvůli velmi pravděpodobnému nárůstu nežádoucích účinků oproti nejistým přínosům.

Vzhledem k rostoucímu počtu infekcí XDR-GNB lokálně i celosvětově, sporné účinnosti současné monoterapie zlatého standardu, nedostatku nových a účinných antibiotik proti takovým infekcím v předvídatelném 10letém horizontu a konzistentním zprávám o nadřazenosti v in vitro studiích, je kriticky důležité, aby kombinovaná terapie byla testována proti monoterapii polymyxinem v přísné klinické studii, aby se zjistilo, zda představuje účinnější léčebnou strategii. Je také důležité určit, zda výsledky vícekombinačních baktericidních testů – jako více standardizované testování citlivosti na jednotlivá antibiotika – budou dobře korelovat s klinickými výsledky.