그람 음성 박테리아로 인한 감염에 대한 조합 항생제에 대한 무작위 통제 시험(RCT) (XDR-GNB)

항생제 내성은 세계적인 공중 보건 위협이며 2011년 세계 보건의 날의 주제입니다. 대부분의 경우(예: 광범위한 약물 내성 결핵, 항바이러스 내성 인간 면역결핍 바이러스 및 약물 내성 말라리아)의 문제는 효과적인 항균제에 대한 접근 및/또는 이러한 약물의 높은 비용입니다. 병원 내 약물 내성 그람 음성 박테리아의 수에 따라 안전하고 효과적인 항생제가 없습니다. 약물 개발 일정을 고려할 때 현재도 아니고 향후 10년도 아닙니다. XDR-GNB(Extensively-drug-resistant Gram-negative bacilli)는 신약 개발이 시급히 요구되는 미국 전염병 협회(IDSA)의 글로벌 "나쁜 벌레" 감시 목록에 있는 6개 유기체의 대부분을 포함합니다. 이러한 그람 음성 간균은 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa 및 Acinetobacter baumannii입니다. 싱가포르 병원 환경에서 이러한 유기체 중 가장 자주 분리되는 것은 XDR-A입니다. 이 시점에서 baumannii.

A. baumannii는 특히 중환자실(ICU) 환경에서 쇠약해진 환자에서 감염을 일으키는 주요 병원내 기회 병원균으로 지난 30년 동안 빠르게 등장했습니다. 미국 병원에서 10번째로 자주 분리되는 병원체이지만 항생제 내성 A. baumannii 감염 수가 2006년에 700건을 초과한 싱가포르를 포함한 열대 병원에서는 상위 5위 병원체에 속합니다. A. baumannii의 주요 문제는 유기체가 많은 항생제에 대한 내성을 빠르게 발전시켰다는 것입니다. 예를 들어, 미국 병원에서 10년 동안(1995~2004년) A. baumannii의 카바페넴 내성은 9%에서 40%로 증가했습니다. XDR-A. baumannii(카르바페넴, 베타-락탐/베타-락타마제 억제제, 세팔로스포린, 아미노글리코사이드, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린 및 설폰아미드를 포함하여 폴리믹신 및 티게사이클린을 제외한 모든 항생제에 내성이 있는 A. baumannii로 정의됨)이 이제 감염을 일으키는 것으로 설명되었습니다. 전 세계 병원에서. 다제내성 A. baumannii 및 기타 XDR-GNB로 인한 중증 감염과 관련된 사망률은 환자의 임상 환경 및 상태에 따라 30%에서 70% 사이입니다. 국소적으로 심각한 XDR-GNB 감염으로 인한 사망률은 약 40%입니다. 2006년부터 2010년까지 매년 지역 병원에서 평균 140건의 심각한 XDR-GNB 감염 사례가 있었으며, 매년 싱가포르에서만 이 유기체에 기인한 감염으로 약 56명이 사망했습니다. 다른 로컬 XDR-GNB에는 XDR-P가 포함됩니다. aeruginosa 및 carbapenemase 생성 대장균 및 K. 이들은 싱가포르에서 상대적으로 드물며 매년 지역 병원에서 30건 미만의 중증 감염이 발생합니다.

XDR-GNB로 인한 감염 치료는 임상의에게 상당한 어려움을 안겨줍니다. 단일 요법 폴리믹신(폴리믹신 B 또는 폴리믹신 E(콜리스틴)으로 상업적으로 이용 가능)은 현재 중증 XDR-GNB 감염 치료의 황금 표준입니다. 그러나 그들은 훨씬 더 많은 부작용과 관련이 있으며 베타-락탐과 같은 다른 항생제에 비해 임상적으로 덜 효과적일 수 있습니다. 한국의 한 3차 센터에서 후향적 분석은 XDR-A의 사망률을 시사했습니다. baumannii 균혈증은 치료를 위해 콜리스틴을 사용했을 때 다른 항생제(유기체가 내성이 있음)와 비교했을 때 감소하지 않았습니다. 폴리믹신을 사용한 개별 치료 실패는 생체 내 내성 발달 또는 고유한 이종 폴리믹신 내성으로 인해 보고되었습니다. 약물에 민감한 것으로 보이는 많은 분리주가 실제로 폴리믹신 내성 하위 집단을 보유할 수 있는 현상입니다. XDR-GNB의 티게사이클린 감수성은 가변적이며 임상적 실패도 보고되었으며, 특히 혈청 내 달성 가능한 약물 농도가 낮고 치료 중 내성이 발생할 가능성으로 인해 혈류 감염에 대해 보고되었습니다. 이로 인해 일부 전문가들은 조합 항생제 요법을 대안으로 옹호하게 되었습니다.

일반적으로 조합 항생제는 시험관 내 시간-살상 연구 및 동물 감염 모델에서 단일 제제 폴리믹신 B보다 더 나은 성능을 보였습니다. 다른 발표된 보고서에 따르면 다양한 항생제 조합이 XDR-GNB에 대해 상승 작용을 나타내는 것으로 나타났습니다. 국소 XDR-GNB 분리주에 대한 가장 효과적인 시험관내 조합은 폴리믹신 B + 리팜피신 및 폴리믹신 B + 도리페넴이었으며, 다른 분리주에서 길항작용 없이 최대 50%의 분리주에서 부가/상승 효과가 있었습니다. 그러나 시험관 내 결과가 이 특정 사례에서 임상 결과를 직접적으로 예측하는지 여부는 불확실합니다. 현재까지 엄격한 임상 시험이 완료되지 않았으며 사례 시리즈 및 후향적 검토에 기반한 기존 결과가 상충됩니다. 로컬 XDR-P에 대해. 그러나 aeruginosa에 대한 이중 항생제 요법은 3중 항생제 조합이 테스트되었을 때만 시너지 효과가 달성되어 덜 유망한 것으로 보입니다.

다른 체외 연구에서는 삼중 항생제 조합이 이중 항생제 조합보다 더 효과적일 수 있다고 제안했습니다. 그럼에도 불구하고 이것은 불확실한 이점에 비해 부작용의 증가 가능성이 매우 높기 때문에 현재 임상 실습에서 권장하기 어렵습니다.

지역 및 전 세계적으로 XDR-GNB 감염의 수가 증가하고 있기 때문에 현재 표준 단일 요법 치료의 의심스러운 효능, 예측 가능한 10년 동안 이러한 감염에 대한 새롭고 효과적인 항생제의 부족, 시험관 내 연구에서 병용 요법이 보다 효과적인 치료 전략을 나타내는지 확인하기 위해 엄격한 임상 시험에서 폴리믹신 단일 요법에 대해 테스트해야 한다는 것이 매우 중요합니다. 단일 항생제에 대한 보다 표준화된 감수성 검사와 같은 다중 조합 살균 검사의 결과가 임상 결과와 잘 연관되는지 여부를 결정하는 것도 중요합니다.