Ensaio controlado randomizado (RCT) sobre antibióticos combinados para infecções causadas por bactérias gram-negativas (XDR-GNB)

A resistência antimicrobiana é uma ameaça global à saúde pública e o tema do Dia Mundial da Saúde de 2011. Embora o problema na maioria dos casos (como tuberculose extensivamente resistente a medicamentos, vírus da imunodeficiência humana resistente a antivirais e malária resistente a medicamentos) seja o acesso a agentes antimicrobianos eficazes e/ou o alto custo desses medicamentos, por um pequeno, mas crescente número de bactérias Gram-negativas nosocomiais resistentes a medicamentos, não há antibiótico seguro e eficaz disponível - nem agora nem no horizonte de 10 anos, dado o cronograma de desenvolvimento de medicamentos. Os bacilos Gram-negativos extensivamente resistentes a drogas (XDR-GNB) incluem a maioria dos seis organismos na lista de observação da Sociedade de Doenças Infecciosas da América (IDSA) de "micróbios nocivos" globais para os quais o desenvolvimento de novos medicamentos era urgentemente necessário. Esses bacilos Gram-negativos são Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii. O mais freqüentemente isolado desses organismos no ambiente hospitalar de Cingapura é o XDR-A. baumannii neste momento.

A. baumannii emergiu rapidamente nas últimas três décadas como um importante patógeno oportunista nosocomial, causando infecções em pacientes debilitados, especialmente na unidade de terapia intensiva (UTI). É o 10º patógeno mais freqüentemente isolado em hospitais dos EUA, mas está entre os 5 principais patógenos em hospitais tropicais, incluindo Cingapura, onde o número de infecções por A. baumannii resistentes a antibióticos ultrapassou 700 casos em 2006. O principal problema com A. baumannii é que o organismo desenvolveu rapidamente resistência a muitos antibióticos - por exemplo, em uma única década (1995 a 2004) em hospitais dos EUA, a resistência a carbapenem em A. baumannii aumentou de 9% para 40%. XDR-A. baumannii (definido como A. baumannii resistente a todos os antibióticos - incluindo carbapenêmicos, beta-lactâmicos/inibidores de beta-lactamase, cefalosporinas, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, tetraciclinas e sulfonamidas - com exceção das polimixinas e tigeciclina) já foi descrito causando infecções em hospitais em todo o mundo. A mortalidade associada a infecções graves causadas por A. baumannii multirresistente e outros XDR-GNB variou entre 30% e 70%, dependendo do quadro clínico e condição dos pacientes. Localmente, a mortalidade por infecções graves por XDR-GNB é de aproximadamente 40%. De 2006 a 2010, houve uma média de 140 casos de infecções graves por XDR-GNB em hospitais locais a cada ano, traduzindo-se em aproximadamente 56 mortes por infecções atribuíveis apenas a esse organismo em Cingapura todos os anos. Outros XDR-GNB locais incluem XDR-P. aeruginosa e E. coli e K. pneumoniae produtoras de carbapenemase (transmissores dos genes New Delhi metalo-beta-lactmase-1 (NDM-1), OXA-48 e Klebsiella pneumoniae carbapnemase (KPC)). Estes permanecem relativamente raros em Cingapura, com menos de 30 infecções graves em hospitais locais a cada ano.

O tratamento de infecções causadas por XDR-GNB apresenta um desafio considerável para os médicos. As polimixinas em monoterapia - disponíveis comercialmente como polimixina B ou polimixina E (colistina) - são atualmente o padrão-ouro de tratamento para infecções graves por XDR-GNB. No entanto, eles estão associados a efeitos adversos significativamente maiores e podem ser menos eficazes clinicamente em comparação com outros antibióticos, como os beta-lactâmicos. Em um centro terciário na Coréia, a análise retrospectiva sugeriu que a mortalidade de XDR-A. baumannii não foi reduzida quando a colistina foi usada para tratamento em comparação com outros antibióticos (aos quais os organismos eram resistentes). Falha no tratamento individual com polimixinas tem sido relatada, devido ao desenvolvimento de resistência in vivo ou inerente resistência heterogênea à polimixina - um fenômeno em que muitos isolados que parecem suscetíveis à droga podem, na verdade, abrigar subpopulações resistentes à polimixina. A suscetibilidade à tigeciclina em XDR-GNB é variável e falhas clínicas também foram relatadas, particularmente para infecções da corrente sanguínea devido às baixas concentrações alcançáveis ​​da droga no soro, bem como ao potencial de desenvolvimento de resistência durante o tratamento. Isso levou alguns especialistas a defender a terapia antibiótica combinada como uma alternativa.

Em geral, os antibióticos combinados tiveram um desempenho melhor do que o agente único polimixina B em estudos in vitro de tempo de morte e modelos animais de infecção. De acordo com outros relatórios publicados, também mostramos que várias combinações de antibióticos demonstraram atividade sinérgica contra XDR-GNB. As combinações in vitro mais eficazes para isolados XDR-GNB locais têm sido polimixina B + rifampicina e polimixina B + doripenem, com efeito aditivo/sinérgico em até 50% dos isolados sem antagonismo observado nos demais isolados. No entanto, é incerto se os resultados in vitro neste caso particular preveem diretamente os resultados clínicos. Nenhum ensaio clínico rigoroso foi concluído até o momento e os resultados existentes com base em séries de casos e revisões retrospectivas são conflitantes. Contra local XDR-P. aeruginosa, no entanto, a antibioticoterapia dupla parece ser menos promissora, com sinergismo alcançado apenas quando combinações triplas de antibióticos foram testadas.

Outros estudos in vitro sugeriram que combinações triplas de antibióticos podem ser mais eficazes do que combinações duplas de antibióticos. No entanto, isso é difícil de recomendar na prática clínica no momento atual devido ao aumento muito provável de efeitos adversos versus benefícios incertos.

Devido ao número crescente de infecções XDR-GNB local e mundial, a eficácia questionável do atual tratamento de monoterapia padrão-ouro, a escassez de antibióticos novos e eficazes contra essas infecções no horizonte previsível de 10 anos e os relatórios consistentes de superioridade em estudos in vitro, é extremamente importante que a terapia combinada seja testada contra a monoterapia com polimixina em um ensaio clínico rigoroso para verificar se representa uma estratégia de tratamento mais eficaz. Também é importante determinar se os resultados de testes bactericidas de combinações múltiplas - como testes de suscetibilidade mais padronizados para antibióticos únicos - se correlacionarão bem com os resultados clínicos.