Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) комбинированного антибиотика для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями (XDR-GNB)

Устойчивость к противомикробным препаратам представляет собой глобальную угрозу для общественного здравоохранения и является темой Всемирного дня здоровья 2011 года. Хотя проблема в большинстве случаев (таких как туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью, устойчивый к противовирусным препаратам вирус иммунодефицита человека и лекарственно-устойчивая малярия) заключается в доступе к эффективным противомикробным препаратам и/или в высокой стоимости этих препаратов, при небольшой, но растущей числа внутрибольничных устойчивых к лекарственным препаратам грамотрицательных бактерий не существует безопасного и эффективного доступного антибиотика - ни сейчас, ни в ближайшие 10 лет, учитывая график разработки лекарств. Грамотрицательные бациллы с широкой лекарственной устойчивостью (XDR-GNB) включают большинство из шести организмов, включенных в список глобальных «плохих микробов» Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA), для которых срочно потребовалась разработка новых лекарств. К таким грамотрицательным бациллам относятся Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii. Наиболее часто выделяемый из этих организмов в больницах Сингапура — XDR-A. baumannii на данный момент.

За последние три десятилетия A. baumannii быстро превратился в основной нозокомиальный оппортунистический патоген, вызывающий инфекции у ослабленных пациентов, особенно в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ). Это 10-й наиболее часто выделяемый патоген в больницах США, но он входит в пятерку основных патогенов в тропических больницах, включая Сингапур, где в 2006 г. число устойчивых к антибиотикам инфекций A. baumannii превысило 700 случаев. Основная проблема с A. baumannii заключается в том, что организм быстро развил устойчивость ко многим антибиотикам - например, за одно десятилетие (с 1995 по 2004 год) в больницах США устойчивость A. baumannii к карбапенемам увеличилась с 9% до 40%. XDR-А. baumannii (определяемый как A. baumannii, устойчивый ко всем антибиотикам, включая карбапенемы, ингибиторы бета-лактамов/бета-лактамаз, цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны, тетрациклины и сульфаниламиды, за исключением полимиксинов и тигециклина) в настоящее время описаны как вызывающие инфекции в больницах по всему миру. Смертность, связанная с тяжелыми инфекциями, вызванными A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью и другими XDR-GNB, колеблется от 30% до 70% в зависимости от клинических условий и состояния пациентов. На местном уровне смертность от тяжелых инфекций XDR-GNB составляет примерно 40%. С 2006 по 2010 год в местных больницах ежегодно регистрировалось в среднем 140 случаев тяжелых инфекций XDR-GNB, что означает примерно 56 смертей от инфекций, связанных только с этим микроорганизмом, в Сингапуре каждый год. Другой локальный XDR-GNB включает XDR-P. aeruginosa и продуцирующих карбапенемазы E. coli и K. pneumoniae (носительство генов металло-бета-лактмазы-1 Нью-Дели (NDM-1), OXA-48 и карбапнемазы Klebsiella pneumoniae (KPC)). Они остаются относительно редкими в Сингапуре: ежегодно в местных больницах регистрируется менее 30 тяжелых инфекций.

Лечение инфекций, вызванных XDR-GNB, представляет собой серьезную проблему для клиницистов. Полимиксины для монотерапии, коммерчески доступные как полимиксин B или полимиксин E (колистин), в настоящее время являются золотым стандартом лечения тяжелых инфекций XDR-GNB. Однако они связаны со значительно большим количеством побочных эффектов и могут быть менее эффективными в клиническом отношении по сравнению с другими антибиотиками, такими как бета-лактамы. В одном третичном центре в Корее ретроспективный анализ показал, что смертность от ШЛУ-А. baumannii бактериемия не снижалась при использовании колистина для лечения по сравнению с другими антибиотиками (к которым микроорганизмы были устойчивы). Сообщалось об отдельных неудачах лечения полимиксинами либо из-за развития резистентности in vivo, либо из-за врожденной гетерогенной резистентности к полимиксинам - явления, при котором многие изоляты, которые кажутся чувствительными к препарату, могут фактически содержать устойчивые к полимиксину субпопуляции. Чувствительность к тигециклину при ШЛУ-ГНБ варьирует, и также сообщалось о клинических неудачах, особенно при инфекциях кровотока из-за низких достижимых концентраций препарата в сыворотке, а также возможности развития резистентности во время лечения. Это привело к тому, что некоторые эксперты стали выступать за комбинированную антибактериальную терапию в качестве альтернативы.

В целом, комбинированные антибиотики показали лучшие результаты, чем один полимиксин B, в исследованиях in vitro time-kill и на животных моделях инфекции. В соответствии с другими опубликованными отчетами мы также показали, что различные комбинации антибиотиков демонстрируют синергетическую активность против XDR-GNB. Наиболее эффективными комбинациями in vitro для местных изолятов XDR-GNB были полимиксин B + рифампицин и полимиксин B + дорипенем с аддитивным/синергическим эффектом до 50% изолятов без антагонизма, наблюдаемого в других изолятах. Однако неясно, предсказывают ли результаты in vitro в данном конкретном случае напрямую клинические исходы. На сегодняшний день не было проведено никаких тщательных клинических испытаний, а существующие результаты, основанные на серии случаев и ретроспективных обзорах, противоречат друг другу. Против местного XDR-P. aeruginosa, однако двойная антибактериальная терапия представляется менее перспективной, при этом синергизм достигается только при тестировании тройных комбинаций антибиотиков.

Другие исследования in vitro показали, что комбинации из трех антибиотиков могут быть более эффективными, чем комбинации из двух антибиотиков. Тем не менее, это трудно рекомендовать в клинической практике в настоящее время из-за очень вероятного увеличения побочных эффектов по сравнению с неопределенными преимуществами.

Из-за растущего числа инфекций XDR-GNB на местном и глобальном уровнях, сомнительной эффективности нынешнего золотого стандарта монотерапии, нехватки новых и эффективных антибиотиков против таких инфекций в обозримом 10-летнем горизонте и постоянных сообщений о превосходстве в В исследованиях in vitro крайне важно, чтобы комбинированная терапия была протестирована по сравнению с монотерапией полимиксином в строгом клиническом исследовании, чтобы установить, представляет ли она более эффективную стратегию лечения. Также важно определить, будут ли результаты множественных комбинаций бактерицидных тестов, таких как более стандартизированные тесты на чувствительность к отдельным антибиотикам, коррелировать с клиническими исходами.