Randomisierte kontrollierte Studie (RCT) zu Kombinationsantibiotika bei Infektionen durch gramnegative Bakterien (XDR-GNB)

Antimikrobielle Resistenz ist eine globale Bedrohung für die öffentliche Gesundheit und das Thema des Weltgesundheitstages 2011. Während das Problem in den meisten Fällen (z. B. weitgehend arzneimittelresistente Tuberkulose, antiviral resistentes humanes Immunschwächevirus und arzneimittelresistente Malaria) der Zugang zu wirksamen antimikrobiellen Mitteln und/oder die hohen Kosten dieser Medikamente sind, zu einem geringen, aber steigenden Preis Zahl nosokomialer arzneimittelresistenter gramnegativer Bakterien gibt es kein sicheres und wirksames Antibiotikum - weder jetzt noch in den nächsten 10 Jahren angesichts des Zeitrahmens der Arzneimittelentwicklung. Extensiv arzneimittelresistente gramnegative Bazillen (XDR-GNB) umfassen die Mehrheit der sechs Organismen auf der Beobachtungsliste der Infectious Disease Society of America (IDSA) der globalen „bösen Bugs“, für die die Entwicklung neuer Medikamente dringend erforderlich war. Diese Gram-negativen Bazillen sind Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii. Der am häufigsten isolierte dieser Organismen im Krankenhausumfeld von Singapur ist XDR-A. baumannii zu diesem Zeitpunkt.

A. baumannii hat sich in den letzten drei Jahrzehnten schnell zu einem wichtigen nosokomialen opportunistischen Krankheitserreger entwickelt, der Infektionen bei geschwächten Patienten verursacht, insbesondere auf der Intensivstation (ICU). Es ist der zehnthäufigste isolierte Erreger in US-Krankenhäusern, gehört aber zu den Top-5-Erregern in tropischen Krankenhäusern, einschließlich Singapur, wo die Zahl der Antibiotika-resistenten A. baumannii-Infektionen im Jahr 2006 700 Fälle überstieg. Das Hauptproblem bei A. baumannii ist, dass der Organismus schnell eine Resistenz gegen viele Antibiotika entwickelt hat – beispielsweise stieg die Carbapenem-Resistenz bei A. baumannii innerhalb eines einzigen Jahrzehnts (1995 bis 2004) in US-Krankenhäusern von 9 % auf 40 %. XDR-A. baumannii (definiert als A. baumannii, das gegen alle Antibiotika resistent ist – einschließlich Carbapeneme, Beta-Lactam/Beta-Lactamase-Hemmer, Cephalosporine, Aminoglykoside, Fluorchinolone, Tetracycline und Sulfonamide – mit Ausnahme der Polymyxine und Tigecyclin) wurde nun als Verursacher von Infektionen beschrieben in Krankenhäusern weltweit. Die Sterblichkeit im Zusammenhang mit schweren Infektionen, die durch multiresistente A. baumannii und andere XDR-GNB verursacht wurden, lag je nach klinischem Umfeld und Zustand der Patienten zwischen 30 % und 70 %. Lokal liegt die Sterblichkeit durch schwere XDR-GNB-Infektionen bei etwa 40 %. Von 2006 bis 2010 gab es jedes Jahr durchschnittlich 140 Fälle schwerer XDR-GNB-Infektionen in örtlichen Krankenhäusern, was jedes Jahr etwa 56 Todesfälle durch Infektionen bedeutet, die allein auf diesen Organismus in Singapur zurückzuführen sind. Andere lokale XDR-GNB umfassen XDR-P. aeruginosa und Carbapenemase-produzierende E. coli und K. pneumoniae (Träger der Neu-Delhi-Metallo-Beta-Lactmase-1 (NDM-1), OXA-48- und Klebsiella pneumoniae-Carbapnemase (KPC)-Gene). Diese bleiben in Singapur relativ selten, mit weniger als 30 schweren Infektionen in örtlichen Krankenhäusern pro Jahr.

Die Behandlung von durch XDR-GNB verursachten Infektionen stellt Kliniker vor eine große Herausforderung. Monotherapie-Polymyxine – im Handel erhältlich als Polymyxin B oder Polymyxin E (Colistin) – sind derzeit der Goldstandard für die Behandlung schwerer XDR-GNB-Infektionen. Sie sind jedoch mit deutlich mehr Nebenwirkungen verbunden und können im Vergleich zu anderen Antibiotika, wie den Beta-Lactamen, klinisch weniger wirksam sein. In einem tertiären Zentrum in Korea deutete eine retrospektive Analyse darauf hin, dass die Sterblichkeit von XDR-A. baumannii-Bakteriämie wurde bei der Behandlung mit Colistin im Vergleich zu anderen Antibiotika (gegen die die Organismen resistent waren) nicht reduziert. Es wurde über einzelne Behandlungsfehler mit Polymyxinen berichtet, entweder aufgrund der Entwicklung einer Resistenz in vivo oder einer inhärenten heterogenen Polymyxinresistenz – ein Phänomen, bei dem viele Isolate, die für das Medikament empfindlich erscheinen, tatsächlich Polymyxin-resistente Subpopulationen beherbergen können. Die Tigecyclin-Empfindlichkeit bei XDR-GNB ist unterschiedlich, und es wurde auch über klinisches Versagen berichtet, insbesondere bei Blutbahninfektionen aufgrund der niedrigen erreichbaren Konzentrationen des Arzneimittels im Serum sowie der Möglichkeit einer Resistenzentwicklung während der Behandlung. Dies hat dazu geführt, dass einige Experten eine antibiotische Kombinationstherapie als Alternative befürworten.

Im Allgemeinen haben Kombinationsantibiotika in In-vitro-Time-Kill-Studien und Tiermodellen der Infektion besser abgeschnitten als Polymyxin B als Einzelwirkstoff. In Übereinstimmung mit anderen veröffentlichten Berichten haben wir auch gezeigt, dass verschiedene Antibiotikakombinationen eine synergistische Aktivität gegen XDR-GNB zeigten. Die wirksamsten In-vitro-Kombinationen für lokale XDR-GNB-Isolate waren Polymyxin B + Rifampicin und Polymyxin B + Doripenem mit additiver/synergistischer Wirkung bei bis zu 50 % der Isolate, ohne dass bei den anderen Isolaten ein Antagonismus beobachtet wurde. Es ist jedoch ungewiss, ob In-vitro-Ergebnisse in diesem speziellen Fall klinische Ergebnisse direkt vorhersagen. Bisher wurden keine strengen klinischen Studien abgeschlossen, und die vorliegenden Ergebnisse auf der Grundlage von Fallserien und retrospektiven Überprüfungen sind widersprüchlich. Gegen lokales XDR-P. aeruginosa scheint jedoch eine duale Antibiotikatherapie weniger vielversprechend zu sein, wobei ein Synergismus nur erreicht wird, wenn dreifache Antibiotikakombinationen getestet wurden.

Andere In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Dreifach-Antibiotika-Kombinationen möglicherweise wirksamer sind als Zweifach-Antibiotika-Kombinationen. Dennoch ist dies in der klinischen Praxis zum jetzigen Zeitpunkt aufgrund des sehr wahrscheinlichen Anstiegs der Nebenwirkungen gegenüber dem ungewissen Nutzen schwer zu empfehlen.

Aufgrund der steigenden Zahl von XDR-GNB-Infektionen lokal und weltweit, der fragwürdigen Wirksamkeit der derzeitigen Goldstandard-Monotherapie, des Mangels an neuartigen und wirksamen Antibiotika gegen solche Infektionen für den absehbaren 10-Jahres-Horizont und der konsistenten Berichte über die Überlegenheit von In-vitro-Studien ist es von entscheidender Bedeutung, dass die Kombinationstherapie in einer strengen klinischen Studie gegen die Polymyxin-Monotherapie getestet wird, um festzustellen, ob sie eine wirksamere Behandlungsstrategie darstellt. Es ist auch wichtig festzustellen, ob die Ergebnisse von bakteriziden Tests mit mehreren Kombinationen – wie standardisierte Empfindlichkeitstests für einzelne Antibiotika – gut mit den klinischen Ergebnissen korrelieren.