Gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) naar combinatieantibioticum voor infecties veroorzaakt door gramnegatieve bacteriën (XDR-GNB)

Antimicrobiële resistentie is een wereldwijde bedreiging voor de volksgezondheid en het thema van Wereldgezondheidsdag 2011. Terwijl het probleem in de meeste gevallen (zoals extreem resistente tuberculose, antiviraal resistent humaan immunodeficiëntievirus en medicijnresistente malaria) de toegang tot effectieve antimicrobiële middelen en/of de hoge kosten van deze medicijnen is, voor een kleine maar toenemende aantal nosocomiale medicijnresistente Gram-negatieve bacteriën, is er geen veilig en effectief antibioticum beschikbaar - niet nu, noch in de komende 10 jaar, gezien de tijdlijn van de ontwikkeling van geneesmiddelen. Extensief resistente gramnegatieve bacillen (XDR-GNB) omvatten de meerderheid van de zes organismen op de Infectious Disease Society of America's (IDSA's) watchlist van wereldwijde "bad bugs" waarvoor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen dringend nodig was. Deze gramnegatieve bacillen zijn Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa en Acinetobacter baumannii. De meest geïsoleerde van deze organismen in de ziekenhuisomgeving in Singapore is XDR-A. baumannii op dit tijdstip.

A. baumannii is de afgelopen drie decennia snel naar voren gekomen als een belangrijke nosocomiale opportunistische ziekteverwekker, die infecties veroorzaakt bij verzwakte patiënten, vooral op de intensive care (ICU). Het is de 10e meest voorkomende ziekteverwekker in Amerikaanse ziekenhuizen, maar behoort tot de top 5 van ziekteverwekkers in tropische ziekenhuizen, waaronder Singapore, waar het aantal antibioticaresistente A. baumannii-infecties in 2006 meer dan 700 gevallen bedroeg. Het belangrijkste probleem met A. baumannii is dat het organisme snel resistentie heeft ontwikkeld tegen veel antibiotica - bijvoorbeeld, binnen een enkel decennium (1995 tot 2004) in Amerikaanse ziekenhuizen, nam carbapenemresistentie in A. baumannii toe van 9% naar 40%. XDR-A. Er is nu beschreven dat baumannii (gedefinieerd als A. baumannii resistent tegen alle antibiotica - inclusief carbapenems, beta-lactam/bèta-lactamase-remmers, cefalosporines, aminoglycosiden, fluoroquinolonen, tetracyclines en sulfonamiden - met uitzondering van de polymyxines en tigecycline) infecties veroorzaakt in ziekenhuizen wereldwijd. Sterfte geassocieerd met ernstige infecties veroorzaakt door multiresistente A. baumannii en andere XDR-GNB varieerde tussen 30% en 70%, afhankelijk van de klinische setting en toestand van de patiënten. Lokaal is de sterfte aan ernstige XDR-GNB-infecties ongeveer 40%. Van 2006 tot 2010 waren er jaarlijks gemiddeld 140 gevallen van ernstige XDR-GNB-infecties in lokale ziekenhuizen, wat neerkomt op ongeveer 56 sterfgevallen als gevolg van infecties die alleen al in Singapore aan dit organisme zijn toe te schrijven. Andere lokale XDR-GNB omvat XDR-P. aeruginosa, en carbapenemase-producerende E. coli en K. pneumoniae (drager van New Delhi metallo-bèta-lactmase-1 (NDM-1), OXA-48 en Klebsiella pneumoniae carbapnemase (KPC) genen). Deze blijven relatief zeldzaam in Singapore, met minder dan 30 ernstige infecties in lokale ziekenhuizen per jaar.

Behandeling van infecties veroorzaakt door XDR-GNB vormt een aanzienlijke uitdaging voor clinici. Monotherapie polymyxinen - in de handel verkrijgbaar als polymyxine B of polymyxine E (colistine) - zijn momenteel de gouden standaard voor de behandeling van ernstige XDR-GNB-infecties. Ze gaan echter gepaard met aanzienlijk meer bijwerkingen en kunnen klinisch minder effectief zijn in vergelijking met andere antibiotica, zoals de bètalactams. In een tertiair centrum in Korea suggereerde retrospectieve analyse dat de mortaliteit van XDR-A. baumannii-bacteriëmie werd niet verminderd wanneer colistine werd gebruikt voor de behandeling in vergelijking met andere antibiotica (waartegen de organismen resistent waren). Individuele behandelingsfouten met polymyxines zijn gemeld, hetzij als gevolg van de ontwikkeling van resistentie in vivo of inherente heterogene polymyxineresistentie - een fenomeen waarbij veel isolaten die vatbaar lijken voor het geneesmiddel, in feite polymyxine-resistente subpopulaties kunnen herbergen. De gevoeligheid voor tigecycline bij XDR-GNB is variabel en er zijn ook klinische mislukkingen gemeld, met name voor bloedbaaninfecties vanwege de laag bereikbare concentraties van het geneesmiddel in serum en de mogelijkheid van ontwikkeling van resistentie tijdens de behandeling. Dit heeft ertoe geleid dat sommige deskundigen pleiten voor combinatietherapie met antibiotica als alternatief.

Over het algemeen hebben combinatie-antibiotica beter gepresteerd dan monotherapie polymyxine B in in vitro time-kill-onderzoeken en diermodellen van infectie. In overeenstemming met andere gepubliceerde rapporten hebben we ook aangetoond dat verschillende combinaties van antibiotica synergetische activiteit tegen XDR-GNB vertoonden. De meest effectieve in vitro combinaties voor lokale XDR-GNB-isolaten waren polymyxine B + rifampicine en polymyxine B + doripenem, met een additief/synergistisch effect bij tot 50% van de isolaten zonder dat er antagonisme werd waargenomen bij de andere isolaten. Het is echter onzeker of in-vitro-resultaten in dit specifieke geval direct klinische uitkomsten voorspellen. Er zijn tot op heden geen rigoureuze klinische onderzoeken afgerond en de bestaande resultaten op basis van casusreeksen en retrospectieve beoordelingen zijn tegenstrijdig. Tegen lokale XDR-P. aeruginosa lijkt dubbele antibioticatherapie echter minder veelbelovend, waarbij synergie alleen wordt bereikt wanneer drievoudige antibioticacombinaties worden getest.

Andere in-vitro-onderzoeken hebben gesuggereerd dat combinaties van drievoudige antibiotica effectiever kunnen zijn dan combinaties van dubbele antibiotica. Desalniettemin is dit momenteel moeilijk aan te bevelen in de klinische praktijk vanwege de zeer waarschijnlijke toename van bijwerkingen versus onzekere voordelen.

Vanwege het toenemende aantal XDR-GNB-infecties lokaal en wereldwijd, de twijfelachtige werkzaamheid van de huidige gouden standaard monotherapiebehandeling, het gebrek aan nieuwe en effectieve antibiotica tegen dergelijke infecties gedurende de voorzienbare horizon van 10 jaar, en de consistente meldingen van superioriteit in in vitro-onderzoeken is het van cruciaal belang dat combinatietherapie wordt getest tegen polymyxine-monotherapie in een rigoureus klinisch onderzoek om vast te stellen of het een effectievere behandelingsstrategie is. Het is ook belangrijk om te bepalen of de resultaten van bactericide testen met meerdere combinaties - zoals meer gestandaardiseerde gevoeligheidstesten voor enkelvoudige antibiotica - goed zullen correleren met de klinische resultaten.