Randomiserad-kontrollerad studie (RCT) på kombinationsantibiotika för infektioner orsakade av gramnegativa bakterier (XDR-GNB)

Antimikrobiell resistens är ett globalt hot mot folkhälsan och temat för Världshälsodagen 2011. Medan problemet i de flesta fall (som extensivt läkemedelsresistent tuberkulos, antiviralt resistent humant immunbristvirus och läkemedelsresistent malaria) är tillgången till effektiva antimikrobiella medel och/eller de höga kostnaderna för dessa läkemedel, för en liten men ökande antalet nosokomiala läkemedelsresistenta gramnegativa bakterier, finns det inget säkert och effektivt antibiotikum tillgängligt - varken nu eller under den kommande 10-årshorisonten, med tanke på tidslinjen för läkemedelsutveckling. Extensivt läkemedelsresistenta gramnegativa baciller (XDR-GNB) inkluderar majoriteten av de sex organismerna på Infectious Disease Society of Americas (IDSA:s) bevakningslista över globala "bad bugs" för vilka utvecklingen av nya läkemedel var brådskande. Dessa gramnegativa baciller är Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter baumannii. Den vanligaste isolerade av dessa organismer i sjukhusmiljön i Singapore är XDR-A. baumannii vid denna tidpunkt.

A. baumannii har snabbt dykt upp under de senaste tre decennierna som en viktig nosokomial opportunistisk patogen, vilket orsakar infektioner hos försvagade patienter, särskilt på intensivvårdsavdelningen (ICU). Det är den tionde mest frekvent isolerade patogenen på amerikanska sjukhus men rankas bland de fem bästa patogenerna på tropiska sjukhus inklusive Singapore, där antalet antibiotikaresistenta A. baumannii-infektioner översteg 700 fall 2006. Det stora problemet med A. baumannii är att organismen snabbt har utvecklat resistens mot många antibiotika - som ett exempel, inom ett enda decennium (1995 till 2004) på ​​amerikanska sjukhus ökade karbapenemresistens hos A. baumannii från 9 % till 40 %. XDR-A. baumannii (definierad som A. baumannii som är resistent mot alla antibiotika - inklusive karbapenemer, betalaktam/beta-laktamas-hämmare, cefalosporiner, aminoglykosider, fluorokinoloner, tetracykliner och sulfonamider - med undantag för polymyxinerna och tigecyklinerna har nu beskrivits infektioner) på sjukhus över hela världen. Dödligheten i samband med allvarliga infektioner orsakade av multiresistent A. baumannii och andra XDR-GNB har varierat mellan 30 % och 70 % beroende på patienternas kliniska miljö och tillstånd. Lokalt är dödligheten från allvarliga XDR-GNB-infektioner cirka 40 %. Från 2006 till 2010 var det i genomsnitt 140 fall av allvarliga XDR-GNB-infektioner på lokala sjukhus varje år, vilket kan översättas till cirka 56 dödsfall till följd av infektioner enbart hänförliga till denna organism i Singapore varje år. Andra lokala XDR-GNB inkluderar XDR-P. aeruginosa och karbapenemas-producerande E. coli och K. pneumoniae (bärande av New Delhi metallo-beta-lactmase-1 (NDM-1), OXA-48 och Klebsiella pneumoniae carbapnemase (KPC) gener). Dessa är fortfarande relativt sällsynta i Singapore, med färre än 30 allvarliga infektioner på lokala sjukhus varje år.

Behandling av infektioner orsakade av XDR-GNB utgör en stor utmaning för läkare. Monoterapipolymyxiner - kommersiellt tillgängliga som polymyxin B eller polymyxin E (colistin) - är för närvarande guldstandarden för behandling av allvarliga XDR-GNB-infektioner. Men de är förknippade med betydligt fler negativa effekter och kan vara mindre effektiva kliniskt jämfört med andra antibiotika, såsom betalaktamer. I ett tertiärt center i Korea antydde retrospektiv analys att dödligheten av XDR-A. baumannii-bakteremi minskade inte när kolistin användes för behandling jämfört med andra antibiotika (mot vilka organismerna var resistenta). Individuella behandlingsmisslyckanden med polymyxiner har rapporterats, antingen på grund av resistensutveckling in vivo eller inneboende heterogen polymyxinresistens - ett fenomen där många isolat som verkar vara mottagliga för läkemedlet faktiskt kan hysa polymyxinresistenta subpopulationer. Tigecyklinkänsligheten i XDR-GNB varierar och kliniska misslyckanden har också rapporterats, särskilt för blodomloppsinfektioner på grund av de låga koncentrationerna av läkemedlet i serum samt risken för utveckling av resistens under behandling. Detta har lett till att vissa experter förespråkar kombinationsantibiotikabehandling som ett alternativ.

Generellt sett har kombinationsantibiotika presterat bättre än polymyxin B med ett enskilt medel i in vitro-tidsdödande studier och djurmodeller av infektion. I enlighet med andra publicerade rapporter har vi också visat att olika antibiotikakombinationer visade synergistisk aktivitet mot XDR-GNB. De mest effektiva in vitro-kombinationerna för lokala XDR-GNB-isolat har varit polymyxin B + rifampicin och polymyxin B + doripenem, med additiv/synergistisk effekt i upp till 50 % av isolaten utan antagonism sett i de andra isolaten. Det är dock osäkert om in vitro-resultat i detta specifika fall direkt förutsäger kliniska resultat. Inga rigorösa kliniska prövningar har slutförts hittills och befintliga resultat baserade på fallserier och retrospektiva granskningar är motstridiga. Mot lokal XDR-P. aeruginosa, dock verkar dubbel antibiotikabehandling vara mindre lovande, med synergism som uppnåddes endast när tredubbla antibiotikakombinationer testades.

Andra in vitro-studier har föreslagit att trippelkombinationer av antibiotika kan vara effektivare än dubbla antibiotikakombinationer. Icke desto mindre är detta svårt att rekommendera i klinisk praxis för närvarande på grund av den mycket sannolika ökningen av negativa effekter kontra osäkra fördelar.

På grund av det ökande antalet XDR-GNB-infektioner lokalt och över hela världen, den tvivelaktiga effekten av den nuvarande monoterapibehandlingen i guldstandard, bristen på nya och effektiva antibiotika mot sådana infektioner under den förutsebara 10-årshorisonten och de konsekventa rapporterna om överlägsenhet i in vitro-studier är det ytterst viktigt att kombinationsterapi testas mot polymyxinmonoterapi i en rigorös klinisk prövning för att fastställa om den representerar en mer effektiv behandlingsstrategi. Det är också viktigt att avgöra om resultaten av bakteriedödande tester med flera kombinationer - som mer standardiserade känslighetstestning för enstaka antibiotika - kommer att korrelera väl med kliniska resultat.