再発/進行性神経膠芽腫における皮下ベバシズマブの研究

1.1 主な目的: 毎日皮下 (SQ) ベバシズマブで治療した場合の浮腫および神経膠芽腫の増強、ならびに放射線関連の脳増強に関する MRI 応答率を説明すること。 反応評価の詳細については、セクション 11 を参照してください。

1.2 副次的な目的: 1.2.1 SQ ベバシズマブの毒性を特徴付ける。 1.2.2 何らかの理由で SQ ベバシズマブを中止し、標準 IV ベバシズマブまたはベバシズマブを含む併用による治療を受け続ける研究参加者における主な目的 (上記) による奏効率を説明すること。

2 背景 2.1 ベバシズマブは、血管内皮増殖因子 (VEGF) を標的とするモノクローナル抗体がん治療薬であり、膠芽腫の治療薬として FDA に承認されています。 多形性膠芽腫 (GBM) 患者を対象としたベバシズマブの臨床試験では、75 ～ 100% の浮腫と増強反応率が記録され、その結果、神経学的症状が改善され、コルチコステロイドの必要量が減少しました (1-3)。 FDA の承認は、回答率に基づいていました。ベバシズマブが GBM 患者の生存を延長するという証拠はありません。 関連する VEGF 拮抗薬であるセジラニブは、ベバシズマブに匹敵する方法で脳浮腫を減少させることができますが(4)、最近の第 III 相試験で GBM 患者の生存期間を延長することはできませんでした.(5) したがって、ベバシズマブは、利用可能な治療法では治癒できないと考えられる疾患である GBM 患者に対して厳密に緩和的であり続けます。

2.2 ほとんどのモノクローナル抗体治療薬は、静脈内投与ではなく皮下投与した場合でも有効です(6-9)。 前臨床動物データは、これがベバシズマブにも当てはまることを示しており、IV 投与と比較して SQ のバイオアベイラビリティは 100% です (10)。 マウス腫瘍モデルでは、SQ ベバシズマブはベバシズマブの静脈内投与よりも優れた抗腫瘍効果を示しました (11)。 いくつかの治療法は、皮下投与した方が毒性が低くなります。最近の例としてボルテゾミブがあります。ボルテゾミブは、IV の代わりに SQ を投与すると神経障害の発生が少なくなりますが、骨髄腫に対しては同様に効果的です (12)。 これはおそらく、ピーク線量が低いためです。 ベバシズマブの投与量と、高血圧やタンパク尿、腸穿孔などの一般的ではないがより危険な毒性を含む一般的な副作用の発生率との間には、公表された相関関係はありません。 これらの毒性が IV 投与後に得られるピーク用量に関連している場合、SQ 投与が低い持続的で安定した用量をもたらす投与スキームでは、それらの頻度が低い可能性があります。 GBM で利益を得るために必要なベバシズマブの SQ 用量は明らかではありません。 FDA 承認の用量は 14 日ごとに 10mg/kg ですが、以前のヨーロッパの GBM 研究では 14 日ごとに 5mg/kg を使用し、同様の反応率が得られました.(1) 実際、必要な用量に関するこの不確実性は、ベバシズマブが使用されるすべての疾患に当てはまります。同時に発表された 2 つの第 III 相卵巣癌研究で例を見ることができます。そのうちの 1 つは 3 週間ごとに 15 mg/kg でベバシズマブを維持し、残りの半分は 3 週間ごとに 7.5 mg/kg で投与し、低用量の研究では実際に得られました。より高い参加者と比較して、参加者の生存率が向上しました（13、 14) 少なくとも GBM では、低用量の方がよい可能性があります。 抗血管新生治療によって引き起こされる低酸素症は、より攻撃的で浸潤性の腫瘍表現型を促進すると理論化する人もいます。 VEGF の完全な遮断が不十分であると、結果として生じる低酸素症とこの攻撃的な表現型への変換が減少するという考えがあります.(15) 最近のレトロスペクティブ シリーズでは、ベバシズマブの毒性に遭遇して減量を受けた GBM 患者は、14 日ごとに 10 mg/kg を継続して同時に治療された GBM 患者よりも生存期間が長いことが報告されています。 (16) したがって、GBM の治療においてより低用量のベバシズマブを検討することは倫理的であり、おそらく有益でさえあります。

2.3 ベバシズマブ単剤療法の直接的な緩和効果とともに、増悪と浮腫に関する GBM 患者の迅速かつほぼ普遍的な反応率により、これは代替投与計画を研究するための優れた集団となります。 この研究では、研究者は、腫瘍の進行または症候性の放射線後遺症を表すGBMおよび進行性浮腫を有する患者の治療のためにベバシズマブの皮下投与を研究することを提案しています。 すべての参加者は、毎日 25 mg SQ の同じ用量を受け取ります。これは、14 日間で 350 mg、または 70 kg の患者の場合は 5 mg/kg/14 日間になります。これは、ヨーロッパの GBM シリーズで使用されるのと同じ総用量であり、転移性結腸がんの治療に使用されます。 ベバシズマブ溶液は、冷蔵したプレフィルドシリンジで安定していることが知られており(17)、参加者はこれらを持ち帰り、低分子量ヘパリンのように自分自身に注射しました。 参加者は毎週毒性評価を受け、3 週間後に MRI を受けて、増強と浮腫の減少に関する反応の証拠を探します。セクション 11 を参照してください。 反応が見られた参加者は、臨床的利益を経験し続ける限り、SQ ベバシズマブを継続します。 反応しない参加者、初期反応後に進行する参加者、または皮下注射経路に特有の毒性に遭遇する参加者、または何らかの理由で研究への参加を中止する参加者には、標準治療としての標準 IV ベバシズマブへの変換、または適切かつ利用可能なその他の治療法が提供されます。 標準的な IV ベバシズマブまたはベバシズマブを含む組み合わせに変換する参加者の強化/浮腫の改善は、二次エンドポイントとして追跡されます。

2.4 この研究はサイモン 2 段階として実施され、増強/浮腫に関して期待される応答率は 90% です。 最初の 6 人の参加者のうち 5 人未満が反応を示した場合、試験は終了し、SQ ルートは無効と見なされます。 6 人中 4 人以上が応答した場合、発生は合計 13 人の患者に拡大されます。 以下のセクション 10.1 を参照してください。

2.5 SQ レジメンの利便性は、一部の GBM 患者に利益をもたらします。 ＩＶ療法に対する現在の要件は、患者が腫瘍学注入センターに移動し、隔週でＩＶアクセスを配置することを必要とし、これは困難で面倒である。 さらに、ベバシズマブが GBM 患者に有効な SQ である場合、これは、すべての外来レジメンを考案し、患者を輸液センターから解放することを目的として、他の疾患で SQ ベバシズマブが研究される可能性を提供します。 例としては、卵巣がん（ベバシズマブの単剤療法により生存率が向上する）、遺伝性出血性毛細血管拡張症、および他の皮下または経口薬との併用（例： 転移性固形腫瘍の治療のためのカペシタビン、インターフェロン）。