Une étude sur le bévacizumab sous-cutané dans le glioblastome récidivant/progressif

1.1 Objectif principal : Décrire le taux de réponse IRM en ce qui concerne l'œdème et le rehaussement du glioblastome et le rehaussement cérébral lié à la radiothérapie lorsqu'il est traité quotidiennement avec du bevacizumab sous-cutané (SQ). Voir la section 11 pour plus de détails sur l'évaluation de la réponse.

1.2 Objectifs secondaires : 1.2.1 Caractériser les toxicités du bevacizumab SQ. 1.2.2 Décrire le taux de réponse selon l'objectif principal (ci-dessus) chez les participants à l'étude qui arrêtent le bevacizumab SQ pour quelque raison que ce soit et continuent à recevoir un traitement avec le bevacizumab IV standard ou une combinaison contenant du bevacizumab.

2 CONTEXTE 2.1 Le bevacizumab est un anticorps monoclonal anticancéreux qui cible le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) et qui a été approuvé par la FDA pour le traitement du glioblastome. Des essais cliniques sur le bevacizumab chez des patients atteints de glioblastome multiforme (GBM) ont documenté des taux d'œdème et de réponse de rehaussement entre 75 et 100 %, avec une amélioration conséquente des symptômes neurologiques et une diminution des besoins en corticostéroïdes.(1-3) L'approbation de la FDA était basée sur le taux de réponse ; il n'y a pas eu de preuve que le bevacizumab prolonge la survie des patients atteints de GBM. Le cédiranib, un antagoniste du VEGF apparenté, peut réduire l'œdème cérébral d'une manière comparable au bevacizumab(4), mais n'a pas réussi à prolonger la survie des patients atteints de GBM dans une récente étude de phase III.(5) Ainsi, le bevacizumab reste strictement palliatif pour les patients atteints de GBM, une maladie qui de toute façon n'est pas considérée comme curable avec les traitements disponibles.

2.2 La plupart des anticorps monoclonaux thérapeutiques restent efficaces lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée plutôt qu'intraveineuse.(6-9) Les données animales précliniques montrent que cela est également vrai pour le bevacizumab, avec une biodisponibilité de 100 % pour le SQ par rapport à l'administration IV.(10) Dans un modèle de tumeur chez la souris, le bevacizumab SQ a produit de meilleurs effets antitumoraux que le bevacizumab intraveineux.(11) Certains traitements sont également moins toxiques lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée - un exemple récent est le bortézomib, qui produit moins de neuropathie lorsqu'il est administré SQ au lieu d'IV, mais est tout aussi efficace contre le myélome.(12) Cela est probablement dû à des doses maximales plus faibles. Il n'y a pas de corrélation publiée entre la dose de bevacizumab et l'incidence des effets secondaires courants, qui comprennent l'hypertension et la protéinurie, ainsi que des toxicités moins courantes mais plus dangereuses telles que la perforation intestinale. Si ces toxicités concernent des doses maximales obtenues après administration IV, il se peut qu'elles soient moins fréquentes dans un schéma posologique dans lequel l'administration de SQ donne une faible dose soutenue et stable. Il n'est pas clair quelle dose SQ de bevacizumab est nécessaire pour obtenir un bénéfice dans le GBM. Bien que la dose approuvée par la FDA soit de 10 mg/kg tous les 14 jours, des études européennes antérieures sur le GBM utilisaient 5 mg/kg tous les 14 jours et produisaient des taux de réponse similaires.(1) Cette incertitude sur la dose nécessaire est en fait vraie pour toutes les pathologies dans lesquelles le bevacizumab est utilisé ; un exemple peut être vu dans deux études de phase III sur le cancer de l'ovaire publiées simultanément, dont l'une utilisait le traitement d'entretien du bevacizumab à 15 mg/kg toutes les 3 semaines et l'autre moitié de cette dose à 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines, l'étude à plus faible dose obtenant en fait amélioration de la survie des participants par rapport à la plus élevée.(13, 14) Il est possible qu'au moins dans le GBM, des doses plus faibles soient meilleures. Certains théorisent que l'hypoxie produite par les traitements anti-angiogéniques favorise un phénotype tumoral plus agressif et infiltrant. Certains pensent qu'un blocage moins complet du VEGF réduirait l'hypoxie et la conversion en ce phénotype agressif.(15) Une récente série rétrospective a rapporté que les patients GBM qui rencontrent une toxicité du bevacizumab et subissent une réduction de dose ont une survie plus longue que les patients GBM traités simultanément qui continuent à 10 mg/kg tous les 14 jours.(16) Il est donc éthique et peut-être même bénéfique d'explorer des doses plus faibles de bevacizumab dans le traitement du GBM.

2.3 Le taux de réponse rapide et quasi universel chez les patients atteints de GBM en ce qui concerne le rehaussement et l'œdème, ainsi que le bénéfice palliatif direct du bevacizumab en monothérapie, en font une excellente population pour étudier un schéma posologique alternatif. Dans cette étude, les chercheurs proposent d'étudier le bevacizumab sous-cutané pour le traitement des patients atteints de GBM et d'œdème progressif représentant une progression tumorale ou des séquelles de rayonnement symptomatiques. Tous les participants recevront la même dose de 25 mg de SQ par jour, ce qui se traduirait par 350 mg sur 14 jours ou 5 mg/kg/14 jours pour un patient de 70 kg - la même dose totale utilisée dans la série européenne GBM et la même dose que est utilisé pour traiter le cancer du côlon métastatique. La solution de bevacizumab est connue pour être stable dans des seringues préremplies réfrigérées(17), et les participants les emporteraient chez eux, s'injectant eux-mêmes à la manière de l'héparine de bas poids moléculaire. Les participants recevraient une évaluation hebdomadaire de la toxicité et une IRM à 3 semaines à la recherche de preuves de réponse en termes de réduction du rehaussement et de l'œdème ; voir rubrique 11. Les participants ayant répondu continueraient à prendre le bevacizumab SQ tant qu'ils continueraient à ressentir un bénéfice clinique. Les participants ne répondant pas, progressant après la réponse initiale ou rencontrant une toxicité spécifique à la voie d'injection sous-cutanée ou interrompant la participation à l'étude pour quelque raison que ce soit se verraient proposer une conversion au bevacizumab IV standard comme norme de soins ou d'autres traitements appropriés et disponibles. L'amélioration du rehaussement / de l'œdème chez les participants passant au bevacizumab IV standard ou à des combinaisons contenant du bevacizumab sera suivie comme critère d'évaluation secondaire.

2.4 L'étude se déroulerait selon un stade Simon 2, avec un taux de réponse attendu en ce qui concerne le rehaussement/œdème de 90 %. Si moins de 5 des 6 participants initiaux montrent une réponse, l'étude se terminera et la voie SQ sera jugée inefficace. Si > 4 sur 6 répondent, alors l'accumulation s'étendra à un total de 13 patients. Voir la section 10.1 ci-dessous.

2.5 La commodité d'un régime SQ serait bénéfique pour certains patients atteints de GBM. L'exigence actuelle d'une thérapie IV oblige le patient à se rendre dans un centre de perfusion oncologique et à avoir un accès IV placé toutes les deux semaines, ce qui est ardu et encombrant. De plus, si le bevacizumab était un SQ efficace pour les patients atteints de GBM, cela offrirait la perspective que le bevacizumab SQ soit étudié dans d'autres maladies dans le but de concevoir des schémas thérapeutiques entièrement ambulatoires et de libérer les patients du centre de perfusion. Les exemples incluent le cancer de l'ovaire (pour lequel la monothérapie d'entretien au bévacizumab améliore la survie), la télangiectasie hémorragique héréditaire et en association avec d'autres médicaments sous-cutanés ou oraux (par ex. capécitabine, interféron) pour le traitement des tumeurs solides métastatiques.