Um estudo de bevacizumabe subcutâneo em glioblastoma recidivante/progressivo

1.1 Objetivo principal: Descrever a taxa de resposta da ressonância magnética em relação ao edema e realce do glioblastoma e realce cerebral relacionado à radiação quando tratado diariamente com bevacizumabe subcutâneo (SQ). Consulte a seção 11 para obter detalhes sobre a avaliação da resposta.

1.2 Objetivos secundários: 1.2.1 Caracterizar as toxicidades do bevacizumabe SQ. 1.2.2 Descrever a taxa de resposta de acordo com o objetivo primário (acima) em participantes do estudo que descontinuaram o bevacizumabe SQ por qualquer motivo e passaram a receber tratamento com bevacizumabe IV padrão ou combinação contendo bevacizumabe.

2 ANTECEDENTES 2.1 O bevacizumab é um anticorpo monoclonal terapêutico contra o cancro que tem como alvo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e que foi aprovado pela FDA para o tratamento do glioblastoma. Ensaios clínicos de bevacizumabe em pacientes com glioblastoma multiforme (GBM) documentaram taxas de resposta de edema e intensificação entre 75 e 100%, com consequente melhora dos sintomas neurológicos e diminuição da necessidade de corticosteroides.(1-3) A aprovação do FDA foi baseada na taxa de resposta; não há provas de que o bevacizumabe prolongue a sobrevida em pacientes com GBM. O cediranib, um antagonista de VEGF relacionado, pode diminuir o edema cerebral de maneira comparável ao bevacizumab(4), mas falhou em prolongar a sobrevida em pacientes com GBM em um recente estudo de fase III.(5) Assim, o bevacizumabe permanece estritamente paliativo para pacientes com GBM, uma doença que, de qualquer forma, não é considerada curável com os tratamentos disponíveis.

2.2 A maioria das terapias com anticorpos monoclonais permanece eficaz quando administrada por via subcutânea em vez de intravenosa.(6-9) Dados pré-clínicos em animais mostram que isso também é verdade para o bevacizumabe, com 100% de biodisponibilidade para SQ em comparação com a administração IV.(10) Em um modelo de tumor em camundongos, o bevacizumabe SQ produziu melhores efeitos antitumorais do que o bevacizumabe intravenoso.(11) Alguns tratamentos também são menos tóxicos quando administrados por via subcutânea - um exemplo recente é o bortezomibe, que produz menos neuropatia quando administrado SQ em vez de IV, mas é igualmente eficaz contra o mieloma.(12) Isto é presumivelmente devido a doses de pico mais baixas. Não há correlação publicada entre a dose de bevacizumabe e a incidência de efeitos colaterais comuns, que incluem hipertensão e proteinúria, bem como toxicidades menos comuns, mas mais perigosas, como perfuração intestinal. Se essas toxicidades se relacionam com doses de pico obtidas após administração IV, pode ser que sejam menos frequentes em um esquema de dosagem no qual a administração de SQ produz uma dose baixa sustentada e estável. Não está claro qual dose SQ de bevacizumabe é necessária para obter benefício no GBM. Embora a dose aprovada pela FDA seja de 10 mg/kg a cada 14 dias, estudos europeus anteriores de GBM usaram 5 mg/kg a cada 14 dias e produziram taxas de resposta semelhantes.(1) Essa incerteza sobre a dose necessária é, de fato, verdadeira para todas as doenças nas quais o bevacizumabe é usado; um exemplo pode ser visto em dois estudos de câncer de ovário de fase III publicados simultaneamente, um dos quais usou manutenção de bevacizumabe em 15mg/kg a cada 3 semanas e a outra metade essa dose em 7,5mg/kg a cada 3 semanas, com o estudo de dose mais baixa realmente obtendo melhorou a sobrevida para os participantes em comparação com o maior.(13, 14) É possível que, pelo menos no GBM, doses mais baixas sejam melhores. Alguns teorizam que a hipóxia produzida por tratamentos antiangiogênicos promove um fenótipo tumoral mais agressivo e infiltrativo. Há quem pense que um bloqueio menos completo do VEGF diminuiria a hipóxia consequente e a conversão para esse fenótipo agressivo.(15) Uma série retrospectiva recente relatou que pacientes com GBM que apresentam toxicidade por bevacizumabe e sofrem redução de dose têm sobrevida mais longa do que pacientes com GBM tratados simultaneamente que continuam com 10mg/kg a cada 14 dias.(16) Portanto, é ético e talvez até benéfico explorar doses mais baixas de bevacizumabe no tratamento do GBM.

2.3 A taxa de resposta rápida e quase universal em pacientes com GBM em relação ao realce e edema, juntamente com o benefício paliativo direto da monoterapia com bevacizumabe, torna esta população excelente para estudar um esquema posológico alternativo. Neste estudo, os investigadores propõem estudar o bevacizumabe subcutâneo para o tratamento de pacientes com GBM e edema progressivo representando progressão tumoral ou efeitos colaterais sintomáticos da radiação. Todos os participantes receberão a mesma dose de 25 mg SQ diariamente, o que se traduziria em 350 mg em 14 dias ou 5 mg/kg/14 dias para um paciente de 70 kg - a mesma dose total usada na série europeia de GBM e a mesma dose é usado para tratar câncer de cólon metastático. A solução de bevacizumabe é conhecida por ser estável em seringas pré-preenchidas refrigeradas(17), e os participantes as levavam para casa, injetando-se como a heparina de baixo peso molecular. Os participantes receberiam avaliação de toxicidade semanal e ressonância magnética em 3 semanas procurando evidências de resposta em termos de redução de realce e edema; consulte a seção 11. Os participantes com resposta continuariam com bevacizumabe SQ enquanto continuassem a experimentar benefício clínico. Aos participantes que não respondessem, progredissem após a resposta inicial ou encontrassem toxicidade específica para a via subcutânea de injeção ou descontinuassem a participação no estudo por qualquer motivo, seria oferecida a conversão para bevacizumabe IV padrão como padrão de tratamento ou outros tratamentos apropriados e disponíveis. A melhora no realce/edema entre os participantes que convertem para bevacizumabe IV padrão ou combinações contendo bevacizumabe será seguida como um desfecho secundário.

2.4 O estudo seria feito no estágio Simon 2, com uma taxa de resposta esperada quanto ao realce/edema de 90%. Se menos de 5 dos 6 participantes iniciais mostrarem resposta, o estudo será encerrado e a rota SQ será considerada ineficaz. Se >4 de 6 responderem, o acréscimo será expandido para um total de 13 pacientes. Consulte a seção 10.1 abaixo.

2.5 A conveniência de um regime SQ beneficiaria alguns pacientes com GBM. O requisito atual para terapia IV exige que o paciente viaje para um centro de infusão oncológica e tenha acesso IV colocado a cada duas semanas, o que é árduo e incômodo. Além disso, se o bevacizumabe fosse SQ efetivo para pacientes com GBM, isso ofereceria a perspectiva de SQ bevacizumabe ser estudado em outras doenças com o objetivo de elaborar regimes ambulatoriais e liberar os pacientes do centro de infusão. Exemplos incluem câncer de ovário (para o qual a monoterapia de manutenção com bevacizumabe melhora a sobrevida), telangiectasia hemorrágica hereditária e em combinação com outros medicamentos subcutâneos ou orais (por exemplo, capecitabina, interferon) para o tratamento de tumores sólidos metastáticos.