En studie av subkutan bevacizumab ved tilbakefall/progressiv glioblastom

1.1 Primært mål: Å beskrive MR-responsrate med hensyn til ødem og forsterkning av glioblastom og strålingsrelatert hjerneforsterkning når det behandles med subkutan (SQ) bevacizumab daglig. Se avsnitt 11 for detaljer om svarvurdering.

1.2 Sekundære mål: 1.2.1 Å karakterisere toksisiteter av SQ bevacizumab. 1.2.2 Å beskrive responsraten i henhold til hovedmålet (over) hos studiedeltakere som avbryter SQ bevacizumab av en eller annen grunn og fortsetter å motta behandling med standard IV bevacizumab eller bevacizumab-holdig kombinasjon.

2 BAKGRUNN 2.1 Bevacizumab er et monoklonalt antistoffkreftterapeutika som retter seg mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og som er godkjent av FDA for behandling av glioblastom. Kliniske studier av bevacizumab hos pasienter med glioblastoma multiforme (GBM) dokumenterte ødem og forsterkede responsrater mellom 75 og 100 %, med påfølgende bedring av nevrologiske symptomer og redusert kortikosteroidbehov.(1-3) FDA-godkjenningen var basert på responsrate; det har ikke vært bevis for at bevacizumab forlenger overlevelse hos GBM-pasienter. Den relaterte VEGF-antagonisten cediranib kan redusere hjerneødem på en måte som kan sammenlignes med bevacizumab(4), men klarte ikke å forlenge overlevelsen hos GBM-pasienter i en fersk fase III-studie.(5). Bevacizumab forblir derfor strengt palliativt for GBM-pasienter, en sykdom som uansett ikke antas å kunne helbredes med tilgjengelige behandlinger.

2.2 De fleste monoklonale antistoffer forblir effektive når de gis subkutant i stedet for intravenøst.(6-9) Prekliniske dyredata viser at dette også er sant for bevacizumab, med 100 % biotilgjengelighet for SQ sammenlignet med IV-administrasjon.(10) I en musetumormodell ga SQ bevacizumab bedre antitumoreffekter enn intravenøs bevacizumab.(11) Noen behandlinger er også mindre toksiske når de gis subkutant - et nylig eksempel er bortezomib, som gir mindre nevropati når det gis SQ i stedet for IV, men er like effektivt mot myelom.(12) Dette er antagelig på grunn av lavere toppdoser. Det er ingen publisert korrelasjon mellom dose av bevacizumab og forekomst av de vanlige bivirkningene, som inkluderer hypertensjon og proteinuri, samt mindre vanlige, men mer farlige toksisiteter som tarmperforering. Hvis disse toksisitetene relaterer seg til toppdoser oppnådd etter IV-administrering, kan det være at de er mindre hyppige i et doseringsskjema der SQ-administrasjon gir en lav vedvarende og stabil dose. Det er ikke klart hvilken SQ-dose av bevacizumab som er nødvendig for å oppnå fordel i GBM. Selv om den FDA-godkjente dosen er 10 mg/kg hver 14. dag, brukte tidligere europeiske GBM-studier 5 mg/kg hver 14. dag og ga lignende responsrater.(1) Denne usikkerheten om nødvendig dose gjelder faktisk for alle sykdommene der bevacizumab brukes; et eksempel kan sees i to samtidig publiserte fase III eggstokkreftstudier, hvorav den ene brukte bevacizumab-vedlikehold på 15 mg/kg hver 3. uke og den andre halvparten av denne dosen på 7,5 mg/kg hver 3. uke, hvor studien med lavere dose faktisk oppnådde forbedret overlevelse for deltakerne sammenlignet med de høyere.(13, 14) Det er mulig at i det minste i GBM kan lavere doser være bedre. Noen teoretiserer at hypoksien produsert av antiangiogene behandlinger fremmer en mer aggressiv, infiltrativ tumorfenotype. Det er noen antagelser om at en mindre fullstendig blokkering av VEGF ville redusere påfølgende hypoksi og konvertering til denne aggressive fenotypen.(15) En nylig retrospektiv serie rapporterte at GBM-pasienter som møter bevacizumab-toksisitet og gjennomgår dosereduksjon har lengre overlevelse enn samtidig behandlede GBM-pasienter som fortsetter med 10 mg/kg hver 14. dag.(16) Derfor er det etisk og kanskje til og med fordelaktig å utforske lavere doser av bevacizumab i behandlingen av GBM.

2.3 Den raske og nesten universelle responsraten hos GBM-pasienter når det gjelder forsterkning og ødem sammen med den direkte palliative fordelen av bevacizumab monoterapi gjør dette til en utmerket populasjon for å studere et alternativt doseringsskjema. I denne studien foreslår etterforskerne å studere subkutan bevacizumab for behandling av pasienter med GBM og progressivt ødem som representerer tumorprogresjon eller symptomatiske strålingsettervirkninger. Alle deltakere vil motta den samme dosen på 25 mg SQ daglig, som vil oversettes til 350 mg over 14 dager eller 5 mg/kg/14 dager for en pasient på 70 kg - samme totale dose som brukes i den europeiske GBM-serien og samme dose som brukes til å behandle metastatisk tykktarmskreft. Bevacizumab-løsning er kjent for å være stabil i kjølte ferdigfylte sprøyter(17), og deltakerne ville ta disse med seg hjem og injisere seg selv på samme måte som lavmolekylært heparin. Deltakerne vil motta ukentlig toksisitetsvurdering og MR etter 3 uker på jakt etter bevis på respons når det gjelder reduksjon av forbedring og ødem; se avsnitt 11. De deltakerne med respons ville fortsette på SQ bevacizumab så lenge de fortsatte å oppleve klinisk fordel. Deltakere som ikke responderer, progredierer etter initial respons eller møter toksisitet spesifikk for den subkutane injeksjonsveien eller avbryter studiedeltakelse av en eller annen grunn, vil bli tilbudt konvertering til standard IV bevacizumab som standardbehandling eller andre behandlinger som er hensiktsmessig og tilgjengelig. Forbedring av forsterkning/ødem blant deltakere som konverterer til standard IV bevacizumab eller bevacizumab-holdige kombinasjoner vil bli fulgt som et sekundært endepunkt.

2.4 Studien vil bli utført som et Simon 2-stadium, med en forventet responsrate når det gjelder forsterkning/ødem på 90 %. Hvis færre enn 5 av de første 6 deltakerne viser respons, vil studien avsluttes og SQ-ruten vil bli ansett som ineffektiv. Hvis >4 av 6 svarer, vil påløpet utvides til totalt 13 pasienter. Se avsnitt 10.1 nedenfor.

2.5 Bekvemmeligheten med et SQ-regime vil være til nytte for noen pasienter med GBM. Det gjeldende kravet til IV-behandling krever at pasienten reiser til et onkologisk infusjonssenter og har intravenøs tilgang annenhver uke, noe som er krevende og tungvint. I tillegg, hvis bevacizumab var effektiv SQ for pasienter med GBM, ville dette gi utsikter til at SQ bevacizumab ble studert i andre sykdommer med mål om å utarbeide polikliniske regimer og frigjøre pasienter fra infusjonssenteret. Eksempler inkluderer eggstokkreft (hvor vedlikeholdsbevacizumab monoterapi forbedrer overlevelsen), arvelig hemorragisk telangiektasi og i kombinasjon med andre subkutane eller orale legemidler (f. capecitabin, interferon) for behandling av metastatiske solide svulster.