Uno studio sul bevacizumab sottocutaneo nel glioblastoma recidivato / progressivo

1.1 Obiettivo primario: descrivere il tasso di risposta alla risonanza magnetica per quanto riguarda l'edema e l'enhancement del glioblastoma e l'enhancement cerebrale correlato alle radiazioni quando trattati con bevacizumab sottocutaneo (SQ) quotidianamente. Vedere la sezione 11 per i dettagli sulla valutazione della risposta.

1.2 Obiettivi secondari: 1.2.1 Caratterizzare le tossicità del bevacizumab SQ. 1.2.2 Descrivere il tasso di risposta secondo l'obiettivo primario (sopra) nei partecipanti allo studio che interrompono bevacizumab SQ per qualsiasi motivo e continuano a ricevere il trattamento con bevacizumab IV standard o combinazione contenente bevacizumab.

2 CONTESTO 2.1 Il bevacizumab è un anticorpo monoclonale antitumorale che ha come bersaglio il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e che è stato approvato dalla FDA per il trattamento del glioblastoma. Gli studi clinici sul bevacizumab nei pazienti con glioblastoma multiforme (GBM) hanno documentato edema e tassi di risposta di miglioramento tra il 75 e il 100%, con conseguente miglioramento dei sintomi neurologici e diminuzione della richiesta di corticosteroidi.(1-3) L'approvazione della FDA era basata sul tasso di risposta; non ci sono prove che il bevacizumab prolunghi la sopravvivenza nei pazienti con GBM. Il correlato antagonista del VEGF cediranib può ridurre l'edema cerebrale in modo paragonabile a bevacizumab(4) ma non è riuscito a prolungare la sopravvivenza nei pazienti con GBM in un recente studio di fase III.(5) Il bevacizumab rimane quindi strettamente palliativo per i pazienti con GBM, una malattia che comunque non si ritiene curabile con i trattamenti disponibili.

2.2 La maggior parte delle terapie con anticorpi monoclonali rimane efficace se somministrata per via sottocutanea invece che per via endovenosa.(6-9) I dati preclinici sugli animali mostrano che questo vale anche per bevacizumab, con una biodisponibilità del 100% per SQ rispetto alla somministrazione IV.(10) In un modello di tumore murino, il bevacizumab SQ ha prodotto migliori effetti antitumorali rispetto al bevacizumab somministrato per via endovenosa.(11) Alcuni trattamenti sono anche meno tossici se somministrati per via sottocutanea: un esempio recente è il bortezomib, che produce meno neuropatia se somministrato SQ invece che IV, ma è altrettanto efficace contro il mieloma.(12) Ciò è presumibilmente dovuto a dosi di picco inferiori. Non esiste alcuna correlazione pubblicata tra la dose di bevacizumab e l'incidenza degli effetti collaterali comuni, che includono ipertensione e proteinuria, nonché tossicità meno comuni ma più pericolose come la perforazione intestinale. Se queste tossicità si riferiscono a dosi di picco ottenute dopo la somministrazione endovenosa, è possibile che siano meno frequenti in uno schema posologico in cui la somministrazione SQ produce una dose bassa sostenuta e stabile. Non è chiaro quale dose SQ di bevacizumab sia necessaria per ottenere benefici nel GBM. Sebbene la dose approvata dalla FDA sia di 10 mg/kg ogni 14 giorni, precedenti studi europei sulla GBM utilizzavano 5 mg/kg ogni 14 giorni e producevano tassi di risposta simili.(1) Questa incertezza sulla dose richiesta è, infatti, vera per tutte le patologie in cui viene utilizzato il bevacizumab; un esempio può essere visto in due studi sul carcinoma ovarico di fase III pubblicati contemporaneamente, uno dei quali utilizzava il mantenimento di bevacizumab a 15 mg/kg ogni 3 settimane e l'altra metà di quella dose a 7,5 mg/kg ogni 3 settimane, con lo studio a dose più bassa che effettivamente otteneva migliore sopravvivenza per i partecipanti rispetto al più alto.(13, 14) È possibile che, almeno nel GBM, dosi più basse possano essere migliori. Alcuni teorizzano che l'ipossia prodotta dai trattamenti antiangiogenici promuova un fenotipo tumorale più aggressivo e infiltrativo. Si pensa che un blocco meno completo del VEGF diminuirebbe la conseguente ipossia e la conversione a questo fenotipo aggressivo.(15) Una recente serie retrospettiva ha riportato che i pazienti con GBM che incontrano tossicità da bevacizumab e sottoposti a riduzione della dose hanno una sopravvivenza più lunga rispetto ai pazienti con GBM trattati contemporaneamente che continuano a 10 mg/kg ogni 14 giorni.(16) Pertanto è etico e forse anche vantaggioso esplorare dosi più basse di bevacizumab nel trattamento del GBM.

2.3 Il tasso di risposta rapido e quasi universale nei pazienti con GBM per quanto riguarda l'enhancement e l'edema, insieme al beneficio palliativo diretto della monoterapia con bevacizumab, rende questa popolazione eccellente per studiare uno schema di dosaggio alternativo. In questo studio i ricercatori propongono di studiare il bevacizumab sottocutaneo per il trattamento di pazienti con GBM ed edema progressivo che rappresenta la progressione del tumore o gli effetti collaterali sintomatici delle radiazioni. Tutti i partecipanti riceveranno la stessa dose di 25 mg SQ al giorno, che si tradurrebbe in 350 mg per 14 giorni o 5 mg/kg/14 giorni per un paziente di 70 kg - la stessa dose totale utilizzata nella serie GBM europea e la stessa dose di è usato per trattare il cancro del colon metastatico. È noto che la soluzione di bevacizumab è stabile nelle siringhe preriempite refrigerate(17) e i partecipanti le porterebbero a casa, iniettandosi alla maniera dell'eparina a basso peso molecolare. I partecipanti riceverebbero una valutazione settimanale della tossicità e una risonanza magnetica a 3 settimane alla ricerca di prove di risposta in termini di riduzione dell'enhancement e dell'edema; vedere la sezione 11. I partecipanti con risposta continuerebbero con bevacizumab SQ fintanto che hanno continuato a sperimentare benefici clinici. Ai partecipanti che non rispondono, progrediscono dopo la risposta iniziale o incontrano tossicità specifica per la via di iniezione sottocutanea o interrompono la partecipazione allo studio per qualsiasi motivo, verrà offerta la conversione al bevacizumab IV standard come standard di cura o altri trattamenti appropriati e disponibili. Il miglioramento del potenziamento / edema tra i partecipanti che si convertono al bevacizumab IV standard o alle combinazioni contenenti bevacizumab sarà seguito come endpoint secondario.

2.4 Lo studio verrebbe eseguito come stadio Simon 2, con un tasso di risposta previsto per quanto riguarda l'enhancement/edema del 90%. Se meno di 5 dei 6 partecipanti iniziali mostrano una risposta, lo studio terminerà e il percorso SQ sarà considerato inefficace. Se >4 su 6 rispondono, l'accantonamento si espanderà a un totale di 13 pazienti. Vedere la sezione 10.1, di seguito.

2.5 La convenienza di un regime SQ gioverebbe ad alcuni pazienti con GBM. L'attuale requisito per la terapia IV richiede che il paziente si rechi in un centro di infusione oncologica e che l'accesso IV venga posizionato ogni due settimane, il che è arduo e ingombrante. Inoltre, se il bevacizumab fosse un SQ efficace per i pazienti con GBM, ciò offrirebbe la prospettiva di studiare bevacizumab SQ in altre malattie con l'obiettivo di ideare regimi ambulatoriali e liberare i pazienti dal centro di infusione. Gli esempi includono il cancro ovarico (per il quale la monoterapia di mantenimento con bevacizumab migliora la sopravvivenza), la teleangectasia emorragica ereditaria e in combinazione con altri medicinali sottocutanei o orali (ad es. capecitabina, interferone) per il trattamento dei tumori solidi metastatici.