Исследование подкожного введения бевацизумаба при рецидивирующей/прогрессирующей глиобластоме

1.1 Основная цель. Описать частоту ответов МРТ в отношении отека и усиления глиобластомы, а также связанного с облучением усиления головного мозга при ежедневном подкожном (п/к) введении бевацизумаба. Подробную информацию об оценке реагирования см. в разделе 11.

1.2 Второстепенные цели: 1.2.1 Охарактеризовать токсичность SQ бевацизумаба. 1.2.2 Описать частоту ответа в соответствии с основной целью (см. выше) у участников исследования, которые прекратили SQ бевацизумаб по какой-либо причине и продолжили лечение стандартным внутривенным введением бевацизумаба или комбинацией, содержащей бевацизумаб.

2 ПРЕДПОСЫЛКИ 2.1 Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело для лечения рака, которое нацелено на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и одобрено FDA для лечения глиобластомы. Клинические испытания бевацизумаба у пациентов с мультиформной глиобластомой (ГБМ) зафиксировали отек и степень ответа на улучшение от 75 до 100% с последующим улучшением неврологической симптоматики и снижением потребности в кортикостероидах (1-3). Одобрение FDA было основано на частоте ответов; не было доказательств того, что бевацизумаб продлевает выживаемость у пациентов с глиобластомой. Родственный антагонист VEGF седираниб может уменьшать отек головного мозга способом, сравнимым с бевацизумабом (4), но не смог увеличить выживаемость у пациентов с глиобластомой в недавнем исследовании фазы III (5). Таким образом, бевацизумаб остается строго паллиативным средством для пациентов с глиобластомой, заболеванием, которое в любом случае считается неизлечимым с помощью доступных методов лечения.

2.2 Большинство терапевтических препаратов на основе моноклональных антител остаются эффективными при подкожном введении вместо внутривенного (6-9). Доклинические данные на животных показывают, что это справедливо и для бевацизумаба со 100%-ной биодоступностью при подкожном введении по сравнению с внутривенным введением. (10) В модели опухоли у мышей SQ бевацизумаб давал лучшие противоопухолевые эффекты, чем внутривенное введение бевацизумаба (11). Некоторые виды лечения также менее токсичны при подкожном введении — недавним примером является бортезомиб, который вызывает меньшую невропатию при подкожном введении вместо внутривенного, но столь же эффективен против миеломы (12). Вероятно, это связано с более низкими пиковыми дозами. Нет опубликованной корреляции между дозой бевацизумаба и частотой распространенных побочных эффектов, которые включают гипертензию и протеинурию, а также менее распространенные, но более опасные токсические эффекты, такие как перфорация кишечника. Если эти токсичности связаны с пиковыми дозами, полученными после внутривенного введения, возможно, они менее часты в схеме дозирования, в которой однократное введение дает низкую устойчивую и стабильную дозу. Неясно, какая п/к доза бевацизумаба необходима для получения положительного эффекта при глиобластоме. Хотя одобренная FDA доза составляет 10 мг/кг каждые 14 дней, в более ранних европейских исследованиях GBM использовалась доза 5 мг/кг каждые 14 дней и были получены аналогичные показатели ответа (1). Эта неопределенность в отношении необходимой дозы фактически верна для всех заболеваний, при которых используется бевацизумаб; пример можно увидеть в двух одновременно опубликованных исследованиях рака яичников III фазы, в одном из которых использовалась поддерживающая доза бевацизумаба в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели, а в другой — половинная доза — 7,5 мг/кг каждые 3 недели, при этом в исследовании с более низкой дозой фактически были получены результаты. улучшенная выживаемость участников по сравнению с более высокими. (13, 14) Возможно, что, по крайней мере, при ГБМ более низкие дозы могут быть лучше. Некоторые предполагают, что гипоксия, вызванная антиангиогенным лечением, способствует более агрессивному инфильтративному фенотипу опухоли. Есть мнение, что менее полная блокада VEGF уменьшит последующую гипоксию и конверсию в этот агрессивный фенотип (15). Недавняя ретроспективная серия исследований показала, что пациенты с глиобластомой, которые столкнулись с токсичностью бевацизумаба и подверглись снижению дозы, имеют более длительную выживаемость, чем пациенты с глиобластомой, получавшие одновременно лечение, которые продолжали принимать 10 мг/кг каждые 14 дней (16). Таким образом, этично и, возможно, даже выгодно исследовать более низкие дозы бевацизумаба при лечении глиобластомы.

2.3 Быстрая и почти универсальная частота ответа у пациентов с глиобластомой в отношении усиления и отека вместе с прямым паллиативным эффектом монотерапии бевацизумабом делает эту популяцию превосходной для изучения альтернативной схемы дозирования. В этом исследовании исследователи предлагают изучить подкожное введение бевацизумаба для лечения пациентов с глиобластомой и прогрессирующим отеком, отражающим прогрессирование опухоли или симптоматические последствия лучевой терапии. Все участники будут получать одинаковую дозу 25 мг п/к в день, что соответствует 350 мг в течение 14 дней или 5 мг/кг/14 дней для пациента с массой тела 70 кг — та же общая доза, которая использовалась в европейской серии GBM, и та же доза, что и используется для лечения метастатического рака толстой кишки. Известно, что раствор бевацизумаба стабилен в охлажденных предварительно заполненных шприцах (17), и участники брали их домой, вводя себе инъекции наподобие низкомолекулярного гепарина. Участники будут получать еженедельную оценку токсичности и МРТ через 3 недели в поисках доказательств ответа с точки зрения уменьшения усиления и отека; см. раздел 11. Те участники, у которых был ответ, продолжали бы SQ бевацизумаб до тех пор, пока они продолжали испытывать клиническую пользу. Участникам, не отвечающим, прогрессирующим после первоначального ответа или столкнувшимся с токсичностью, специфичной для подкожного пути введения, или прекратившим участие в исследовании по любой причине, будет предложен переход на стандартный бевацизумаб для внутривенного введения в качестве стандарта лечения или другие виды лечения, если это целесообразно и доступно. Улучшение усиления/отека среди участников, перешедших на стандартное внутривенное введение бевацизумаба или комбинации, содержащей бевацизумаб, будет рассматриваться как вторичная конечная точка.

2.4 Исследование будет проводиться как этап Саймона 2 с ожидаемой частотой ответов в отношении улучшения/отека 90%. Если менее 5 из первоначальных 6 участников проявят ответ, исследование будет завершено, и маршрут SQ будет признан неэффективным. Если > 4 из 6 ответят, то общее количество пациентов увеличится до 13. См. раздел 10.1 ниже.

2.5 Удобство схемы SQ может принести пользу некоторым пациентам с глиобластомой. Текущие требования к внутривенной терапии требуют, чтобы пациент ездил в онкологический инфузионный центр и получал внутривенный доступ каждые две недели, что является трудным и обременительным. Кроме того, если бы бевацизумаб был эффективным SQ для пациентов с глиобластомой, это открыло бы перспективу изучения SQ бевацизумаба при других заболеваниях с целью разработки схем для всех амбулаторных пациентов и освобождения пациентов от инфузионного центра. Примеры включают рак яичников (при котором поддерживающая монотерапия бевацизумабом улучшает выживаемость), наследственную геморрагическую телеангиэктазию и в сочетании с другими подкожными или пероральными препаратами (например, капецитабин, интерферон) для лечения метастатических солидных опухолей.