Eine Studie zu subkutanem Bevacizumab bei rezidiviertem/progressivem Glioblastom

1.1 Primäres Ziel: Beschreibung der MRT-Ansprechrate in Bezug auf Ödeme und Verstärkung des Glioblastoms und strahlenbedingte Verstärkung des Gehirns bei täglicher subkutaner (SQ) Behandlung mit Bevacizumab. Siehe Abschnitt 11 für Einzelheiten zur Beurteilung des Ansprechens.

1.2 Sekundäre Ziele: 1.2.1 Charakterisierung der Toxizität von SQ-Bevacizumab. 1.2.2 Beschreibung der Ansprechrate gemäß dem primären Ziel (oben) bei Studienteilnehmern, die SQ Bevacizumab aus irgendeinem Grund absetzen und die Behandlung mit Standard-IV-Bevacizumab oder einer Bevacizumab-haltigen Kombination fortsetzen.

2 HINTERGRUND 2.1 Bevacizumab ist ein Krebstherapeutikum mit monoklonalen Antikörpern, das auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) abzielt und von der FDA für die Behandlung des Glioblastoms zugelassen wurde. Klinische Studien mit Bevacizumab bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (GBM) dokumentierten Ödem- und Verbesserungs-Ansprechraten zwischen 75 und 100 %, mit einer daraus resultierenden Verbesserung der neurologischen Symptome und einem Rückgang des Kortikosteroidbedarfs.(1-3) Die FDA-Zulassung basierte auf der Rücklaufquote; Es gibt keinen Beweis dafür, dass Bevacizumab das Überleben von GBM-Patienten verlängert. Der verwandte VEGF-Antagonist Cediranib kann Hirnödeme in einer mit Bevacizumab vergleichbaren Weise verringern(4), konnte jedoch in einer kürzlich durchgeführten Phase-III-Studie das Überleben von GBM-Patienten nicht verlängern.(5) Somit bleibt Bevacizumab streng palliativ für GBM-Patienten, eine Krankheit, von der ohnehin angenommen wird, dass sie mit den verfügbaren Behandlungen nicht heilbar ist.

2.2 Die meisten Therapeutika mit monoklonalen Antikörpern bleiben wirksam, wenn sie subkutan statt intravenös verabreicht werden.(6-9) Präklinische Tierdaten zeigen, dass dies auch für Bevacizumab gilt, mit 100 % Bioverfügbarkeit für SQ im Vergleich zur IV-Verabreichung.(10) In einem Maus-Tumormodell zeigte SQ-Bevacizumab bessere Antitumorwirkungen als intravenöses Bevacizumab.(11) Einige Behandlungen sind auch weniger toxisch, wenn sie subkutan verabreicht werden – ein aktuelles Beispiel ist Bortezomib, das weniger Neuropathie hervorruft, wenn es SQ anstelle von IV verabreicht wird, aber genauso wirksam gegen Myelome ist.(12) Dies liegt vermutlich an niedrigeren Spitzendosen. Es gibt keine veröffentlichte Korrelation zwischen der Dosis von Bevacizumab und dem Auftreten häufiger Nebenwirkungen, zu denen Bluthochdruck und Proteinurie sowie weniger häufige, aber gefährlichere Toxizitäten wie Darmperforation gehören. Wenn sich diese Toxizitäten auf Spitzendosen beziehen, die nach intravenöser Verabreichung erreicht werden, kann es sein, dass sie in einem Dosierungsschema, in dem die SQ-Verabreichung zu einer niedrigen anhaltenden und stabilen Dosis führt, weniger häufig sind. Es ist nicht klar, welche SQ-Dosis von Bevacizumab erforderlich ist, um einen Nutzen bei GBM zu erzielen. Obwohl die von der FDA zugelassene Dosis 10 mg/kg alle 14 Tage beträgt, verwendeten frühere europäische GBM-Studien 5 mg/kg alle 14 Tage und erzielten ähnliche Ansprechraten.(1) Diese Unsicherheit über die erforderliche Dosis gilt eigentlich für alle Erkrankungen, bei denen Bevacizumab eingesetzt wird; Ein Beispiel ist in zwei gleichzeitig veröffentlichten Phase-III-Studien zu Eierstockkrebs zu sehen, von denen eine eine Bevacizumab-Erhaltungsdosis von 15 mg/kg alle 3 Wochen und die andere Hälfte dieser Dosis von 7,5 mg/kg alle 3 Wochen verwendete, wobei die Studie mit der niedrigeren Dosis tatsächlich erhalten wurde verbessertes Überleben für die Teilnehmer im Vergleich zu den höheren.(13, 14) Es ist möglich, dass zumindest bei GBM niedrigere Dosen besser sein könnten. Einige theoretisieren, dass die durch antiangiogene Behandlungen hervorgerufene Hypoxie einen aggressiveren, infiltrativen Tumorphänotyp fördert. Es wird angenommen, dass eine weniger vollständige Blockade von VEGF die daraus resultierende Hypoxie und die Konversion zu diesem aggressiven Phänotyp verringern würde.(15) Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Serie berichtete, dass GBM-Patienten, die auf Bevacizumab-Toxizität stoßen und sich einer Dosisreduktion unterziehen, eine längere Überlebenszeit haben als gleichzeitig behandelte GBM-Patienten, die alle 14 Tage mit 10 mg/kg fortfahren.(16) Daher ist es ethisch vertretbar und vielleicht sogar vorteilhaft, niedrigere Bevacizumab-Dosen bei der Behandlung von GBM zu untersuchen.

2.3 Die schnelle und nahezu universelle Ansprechrate bei GBM-Patienten in Bezug auf Enhancement und Ödeme zusammen mit dem direkten palliativen Nutzen einer Bevacizumab-Monotherapie macht diese Population zu einer hervorragenden Population, um ein alternatives Dosierungsschema zu untersuchen. In dieser Studie schlagen die Forscher vor, subkutanes Bevacizumab zur Behandlung von Patienten mit GBM und fortschreitendem Ödem zu untersuchen, das eine Tumorprogression oder symptomatische Bestrahlungsnachwirkungen darstellt. Alle Teilnehmer erhalten die gleiche Dosis von 25 mg SQ täglich, was 350 mg über 14 Tage oder 5 mg/kg/14 Tage für einen 70 kg schweren Patienten entspricht – die gleiche Gesamtdosis, die in der europäischen GBM-Serie verwendet wird, und die gleiche Dosis wie wird zur Behandlung von metastasierendem Dickdarmkrebs eingesetzt. Es ist bekannt, dass die Bevacizumab-Lösung in gekühlten vorgefüllten Spritzen stabil ist(17), und die Teilnehmer würden diese mit nach Hause nehmen und sich selbst nach Art von niedermolekularem Heparin injizieren. Die Teilnehmer erhielten eine wöchentliche Toxizitätsbewertung und eine MRT nach 3 Wochen, um nach Hinweisen auf eine Reaktion in Bezug auf die Verringerung der Verstärkung und des Ödems zu suchen; siehe Abschnitt 11. Die Teilnehmer mit Ansprechen würden die SQ-Bevacizumab-Behandlung fortsetzen, solange sie weiterhin einen klinischen Nutzen verspürten. Teilnehmern, die nicht ansprechen, nach anfänglichem Ansprechen Fortschritte machen oder auf eine für die subkutane Injektionsart spezifische Toxizität stoßen oder die Teilnahme an der Studie aus irgendeinem Grund abbrechen, wird eine Umstellung auf standardmäßiges IV-Bevacizumab als Behandlungsstandard oder andere geeignete und verfügbare Behandlungen angeboten. Als sekundärer Endpunkt wird die Verbesserung der Verbesserung / des Ödems bei Teilnehmern beobachtet, die auf Standard-IV-Bevacizumab oder Bevacizumab-haltige Kombinationen umgestellt werden.

2.4 Die Studie würde als Simon-2-Stadium durchgeführt, mit einer erwarteten Ansprechrate in Bezug auf Enhancement / Ödem von 90 %. Wenn weniger als 5 von anfänglich 6 Teilnehmern eine Reaktion zeigen, endet die Studie und die SQ-Route wird als unwirksam erachtet. Wenn >4 von 6 antworten, wird die Rekrutierung auf insgesamt 13 Patienten ausgeweitet. Siehe Abschnitt 10.1 unten.

2.5 Einige Patienten mit GBM würden von der Bequemlichkeit eines SQ-Schemas profitieren. Das derzeitige Erfordernis einer intravenösen Therapie macht es erforderlich, dass der Patient zu einem onkologischen Infusionszentrum fährt und alle zwei Wochen einen intravenösen Zugang erhält, was mühsam und umständlich ist. Wenn Bevacizumab außerdem ein wirksames SQ für Patienten mit GBM wäre, würde dies die Aussicht bieten, dass SQ Bevacizumab bei anderen Krankheiten untersucht wird, mit dem Ziel, vollständig ambulante Therapien zu entwickeln und Patienten vom Infusionszentrum zu befreien. Beispiele sind Eierstockkrebs (bei dem eine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab das Überleben verbessert), hereditäre hämorrhagische Teleangiektasien und in Kombination mit anderen subkutanen oder oralen Arzneimitteln (z. Capecitabin, Interferon) zur Behandlung von metastasierenden soliden Tumoren.