Un estudio de bevacizumab subcutáneo en glioblastoma recidivante/progresivo

1.1 Objetivo principal: Describir la tasa de respuesta de la IRM con respecto al edema y el realce del glioblastoma y el realce cerebral relacionado con la radiación cuando se trata con bevacizumab subcutáneo (SQ) diariamente. Consulte la sección 11 para obtener detalles sobre la evaluación de la respuesta.

1.2 Objetivos secundarios: 1.2.1 Caracterizar las toxicidades de SQ bevacizumab. 1.2.2 Describir la tasa de respuesta según el objetivo principal (arriba) en los participantes del estudio que descontinúan el bevacizumab SQ por cualquier motivo y continúan recibiendo tratamiento con bevacizumab IV estándar o una combinación que contiene bevacizumab.

2 ANTECEDENTES 2.1 Bevacizumab es un tratamiento contra el cáncer con anticuerpos monoclonales que se dirige al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y que ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del glioblastoma. Los ensayos clínicos de bevacizumab en pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) documentaron tasas de respuesta de edema y realce entre 75 y 100 %, con la consiguiente mejoría de los síntomas neurológicos y disminución de los requerimientos de corticosteroides.(1-3) La aprobación de la FDA se basó en la tasa de respuesta; no ha habido pruebas de que bevacizumab prolongue la supervivencia en pacientes con GBM. El antagonista de VEGF relacionado, cediranib, puede disminuir el edema cerebral de una manera comparable a bevacizumab(4), pero no logró prolongar la supervivencia en pacientes con GBM en un estudio reciente de fase III.(5) Por lo tanto, bevacizumab sigue siendo estrictamente paliativo para pacientes con GBM, una enfermedad que, en cualquier caso, no se cree que sea curable con los tratamientos disponibles.

2.2 La mayoría de los tratamientos con anticuerpos monoclonales siguen siendo efectivos cuando se administran por vía subcutánea en lugar de por vía intravenosa.(6-9) Los datos preclínicos en animales muestran que esto también es cierto para bevacizumab, con una biodisponibilidad del 100 % para SQ en comparación con la administración IV.(10) En un modelo de tumor en ratones, el bevacizumab subcutáneo produjo mejores efectos antitumorales que el bevacizumab intravenoso.(11) Algunos tratamientos también son menos tóxicos cuando se administran por vía subcutánea; un ejemplo reciente es el bortezomib, que produce menos neuropatía cuando se administra SQ en lugar de IV, pero es igual de eficaz contra el mieloma.(12) Esto se debe presumiblemente a las dosis máximas más bajas. No existe una correlación publicada entre la dosis de bevacizumab y la incidencia de los efectos secundarios comunes, que incluyen hipertensión y proteinuria, así como toxicidades menos comunes pero más peligrosas, como la perforación intestinal. Si estas toxicidades se relacionan con las dosis máximas obtenidas después de la administración IV, es posible que sean menos frecuentes en un esquema de dosificación en el que la administración SQ produce una dosis baja sostenida y estable. No está claro qué dosis subcutánea de bevacizumab es necesaria para obtener un beneficio en GBM. Aunque la dosis aprobada por la FDA es de 10 mg/kg cada 14 días, los estudios europeos anteriores de GBM utilizaron 5 mg/kg cada 14 días y produjeron tasas de respuesta similares.(1) Esta incertidumbre sobre la dosis requerida es, de hecho, cierta para todas las enfermedades en las que se usa bevacizumab; se puede ver un ejemplo en dos estudios de cáncer de ovario de fase III publicados simultáneamente, uno de los cuales usó el mantenimiento de bevacizumab a 15 mg/kg cada 3 semanas y la otra mitad esa dosis a 7,5 mg/kg cada 3 semanas, con el estudio de dosis más baja realmente obteniendo supervivencia mejorada para los participantes en comparación con los más altos. (13, 14) Es posible que, al menos en GBM, las dosis más bajas sean mejores. Algunos teorizan que la hipoxia producida por los tratamientos antiangiogénicos promueve un fenotipo tumoral infiltrativo más agresivo. Se piensa que un bloqueo menos completo de VEGF disminuiría la consiguiente hipoxia y la conversión a este fenotipo agresivo.(15) Una serie retrospectiva reciente informó que los pacientes con GBM que experimentan toxicidad de bevacizumab y se someten a una reducción de la dosis tienen una supervivencia más prolongada que los pacientes con GBM tratados simultáneamente que continúan con 10 mg/kg cada 14 días.(16) Por lo tanto, es ético y quizás incluso beneficioso explorar dosis más bajas de bevacizumab en el tratamiento de GBM.

2.3 La tasa de respuesta rápida y casi universal en pacientes con GBM con respecto a la mejora y el edema, junto con el beneficio paliativo directo de la monoterapia con bevacizumab, hace que esta sea una población excelente para estudiar un esquema de dosificación alternativo. En este estudio, los investigadores proponen estudiar bevacizumab subcutáneo para el tratamiento de pacientes con GBM y edema progresivo que representa la progresión del tumor o los efectos secundarios de la radiación sintomática. Todos los participantes recibirán la misma dosis de 25 mg SQ al día, lo que se traduciría en 350 mg durante 14 días o 5 mg/kg/14 días para un paciente de 70 kg: la misma dosis total utilizada en la serie europea de GBM y la misma dosis que se utiliza para tratar el cáncer de colon metastásico. Se sabe que la solución de bevacizumab es estable en jeringas precargadas refrigeradas(17), y los participantes se las llevarían a casa, inyectándose ellos mismos a la manera de heparina de bajo peso molecular. Los participantes recibirían una evaluación de toxicidad semanal y una resonancia magnética a las 3 semanas en busca de evidencia de respuesta en términos de reducción de realce y edema; consulte la sección 11. Aquellos participantes con respuesta continuarían con SQ bevacizumab mientras continuaran experimentando un beneficio clínico. A los participantes que no respondan, que progresen después de la respuesta inicial o que experimenten toxicidad específica de la vía de inyección subcutánea o que suspendan la participación en el estudio por cualquier motivo, se les ofrecerá la conversión a bevacizumab intravenoso estándar como estándar de atención u otros tratamientos según corresponda y estén disponibles. La mejora en el realce/edema entre los participantes que se convierten a bevacizumab intravenoso estándar o combinaciones que contienen bevacizumab se seguirá como un criterio de valoración secundario.

2.4 El estudio se realizaría como un estadio Simon 2, con una tasa de respuesta esperada en cuanto a realce/edema del 90%. Si menos de 5 de los 6 participantes iniciales muestran respuesta, el estudio finalizará y la ruta SQ se considerará ineficaz. Si >4 de 6 responden, la acumulación se expandirá a un total de 13 pacientes. Consulte la sección 10.1, a continuación.

2.5 La conveniencia de un régimen SQ beneficiaría a algunos pacientes con GBM. El requisito actual para la terapia IV requiere que el paciente viaje a un centro de infusión de oncología y se le coloque un acceso IV cada dos semanas, lo cual es arduo y engorroso. Además, si el bevacizumab SQ fuera efectivo para pacientes con GBM, esto ofrecería la posibilidad de que el bevacizumab SQ se estudie en otras enfermedades con el objetivo de diseñar regímenes totalmente ambulatorios y liberar a los pacientes del centro de infusión. Los ejemplos incluyen cáncer de ovario (para el cual la monoterapia de mantenimiento con bevacizumab mejora la supervivencia), telangiectasia hemorrágica hereditaria y en combinación con otros medicamentos subcutáneos u orales (p. capecitabina, interferón) para el tratamiento de tumores sólidos metastásicos.