Tutkimus ihonalaisesta bevasitsumabista uusiutuneessa/progressiivisessa glioblastoomassa

1.1 Ensisijainen tavoite: Kuvaa magneettikuvausvastetta koskien turvotusta ja glioblastooman lisääntymistä ja säteilyyn liittyvää aivojen tehostumista, kun niitä hoidetaan päivittäin ihonalaisella (SQ) bevasitsumabilla. Katso kohdasta 11 lisätietoja vastausten arvioinnista.

1.2 Toissijaiset tavoitteet: 1.2.1 karakterisoida SQ-bevasitsumabin toksisuus. 1.2.2 Kuvaamaan vasteprosenttia ensisijaisen tavoitteen mukaisesti (yllä) tutkimukseen osallistuneilla, jotka lopettavat SQ-bevasitsumabin käytön mistä tahansa syystä ja jatkavat hoitoa tavallisella IV bevasitsumabilla tai bevasitsumabia sisältävällä yhdistelmällä.

2 TAUSTA 2.1 Bevasitsumabi on monoklonaalinen syövän vasta-aine, joka kohdistuu verisuonten endoteelikasvutekijään (VEGF) ja joka on FDA:n hyväksymä glioblastooman hoitoon. Kliiniset bevasitsumabitutkimukset glioblastoma multiforme (GBM) -potilailla dokumentoivat turvotusta ja tehostamisvastetta 75–100 %, minkä seurauksena neurologiset oireet paranivat ja kortikosteroiditarpeet vähenivät (1–3). FDA:n hyväksyntä perustui vastausprosenttiin; ei ole näyttöä siitä, että bevasitsumabi pidentää GBM-potilaiden eloonjäämistä. Samankaltainen VEGF-antagonisti sediranibi voi vähentää aivoturvotusta bevasitsumabiin verrattavalla tavalla(4), mutta se ei pidentää GBM-potilaiden eloonjäämisaikaa hiljattain tehdyssä III vaiheen tutkimuksessa.(5) Siten bevasitsumabi pysyy tiukasti palliatiivisena GBM-potilaille, sairauden, jota ei missään tapauksessa uskota parantuvan saatavilla olevilla hoidoilla.

2.2 Useimmat monoklonaalisten vasta-aineiden terapeuttiset aineet pysyvät tehokkaina, kun ne annetaan ihon alle laskimonsisäisen sijaan.(6-9) Prekliiniset eläintiedot osoittavat tämän pitävän paikkansa myös bevasitsumabin kohdalla, sillä SQ:n biologinen hyötyosuus on 100 % verrattuna suonensisäiseen antoon (10). Hiiren kasvainmallissa SQ-bevasitsumabi tuotti parempia kasvainten vastaisia ​​vaikutuksia kuin suonensisäinen bevasitsumabi.(11) Jotkut hoidot ovat myös vähemmän myrkyllisiä, kun niitä annetaan ihonalaisesti – tuore esimerkki on bortetsomibi, joka tuottaa vähemmän neuropatiaa, kun sitä annetaan SQ:ta IV sijasta, mutta se on yhtä tehokas myeloomaa vastaan.(12) Tämä johtuu oletettavasti alhaisemmista huippuannoksista. Bevasitsumabiannoksen ja yleisten sivuvaikutusten, joita ovat verenpainetauti ja proteinuria, sekä harvinaisempien mutta vaarallisempien toksisuuksien, kuten suoliston perforaatio, esiintyvyyden välillä ei ole julkaistua korrelaatiota. Jos nämä toksisuudet liittyvät huippuannoksiin, jotka saadaan laskimonsisäisen annon jälkeen, voi olla, että niitä esiintyy harvemmin annosteluohjelmassa, jossa SQ:n antaminen tuottaa alhaisen jatkuvan ja vakaan annoksen. Ei ole selvää, mikä bevasitsumabin SQ-annos on tarpeen GBM:n hyödyn saamiseksi. Vaikka FDA:n hyväksymä annos on 10 mg/kg joka 14. päivä, aikaisemmissa eurooppalaisissa GBM-tutkimuksissa käytettiin 5 mg/kg joka 14. päivä, ja ne tuottivat samanlaisia ​​vasteprosentteja.(1) Tämä epävarmuus vaaditusta annoksesta pätee itse asiassa kaikkiin sairauksiin, joissa bevasitsumabia käytetään; esimerkki voidaan nähdä kahdessa samanaikaisesti julkaistussa faasin III munasarjasyöpätutkimuksessa, joista toisessa käytettiin bevasitsumabia ylläpitoannoksena 15 mg/kg joka 3. viikko ja toisessa puolessa tätä annosta 7,5 mg/kg joka 3. viikko. paransi osallistujien selviytymistä korkeampaan verrattuna.(13, 14) On mahdollista, että ainakin GBM:ssä pienemmät annokset voivat olla parempia. Jotkut teoriat, että antiangiogeenisten hoitojen tuottama hypoksia edistää aggressiivisempaa, infiltratiivisempaa kasvainfenotyyppiä. Jotkut uskovat, että VEGF:n vähemmän täydellinen esto vähentäisi siitä johtuvaa hypoksiaa ja muuttumista tähän aggressiiviseen fenotyyppiin.(15) Hiljattain julkaistu retrospektiivinen sarja raportoi, että GBM-potilailla, jotka kohtaavat bevasitsumabin toksisuutta ja joille annosta pienennetään, on pidempi eloonjääminen kuin samanaikaisesti hoidetuilla GBM-potilailla, jotka jatkavat annoksella 10 mg/kg 14 päivän välein (16). Siksi on eettistä ja ehkä jopa hyödyllistä tutkia pienempiä bevasitsumabin annoksia GBM:n hoidossa.

2.3 GBM-potilaiden nopea ja lähes yleinen vasteprosentti kohoamisen ja turvotuksen osalta sekä bevasitsumabimonoterapian suora palliatiivinen hyöty tekevät tästä populaatiosta erinomaisen vaihtoehtoisen annostelujärjestelmän tutkimisen. Tässä tutkimuksessa tutkijat ehdottavat subkutaanisen bevasitsumabin tutkimista potilaiden hoitoon, joilla on GBM ja progressiivinen turvotus, jotka edustavat kasvaimen etenemistä tai oireenmukaisia ​​säteilyn jälkivaikutuksia. Kaikki osallistujat saavat saman annoksen 25 mg SQ päivässä, mikä tarkoittaa 350 mg 14 päivän aikana tai 5 mg/kg/14 päivää 70 kg painavalle potilaalle – sama kokonaisannos kuin eurooppalaisessa GBM-sarjassa ja sama annos kuin käytetään metastaattisen paksusuolensyövän hoitoon. Bevasitsumabiliuoksen tiedetään olevan stabiili jäähdytetyissä esitäytetyissä ruiskuissa(17), ja osallistujat veivät ne kotiin ruiskeen itseensä pienen molekyylipainon hepariinin tapaan. Osallistujat saivat viikoittain toksisuusarvioinnin ja magneettikuvauksen 3 viikon kuluttua etsimään todisteita vasteesta voimistumisen ja turvotuksen vähenemisenä; katso kohta 11. Ne osallistujat, jotka saivat vasteen, jatkoivat SQ-bevasitsumabia niin kauan kuin he kokivat kliinistä hyötyä. Osallistujille, jotka eivät reagoi, etenevät alkuperäisen vasteen jälkeen tai kohtaavat ihonalaiselle injektioreitille spesifistä toksisuutta tai keskeyttävät tutkimukseen osallistumisen jostain syystä, tarjotaan vaihtoa standardinmukaiseen IV-bevasitsumabiin tavallisena hoitomuotona tai muilla mahdollisilla hoidoilla. Toissijaisena päätetapahtumana seurataan paranemisen/turvotuksen paranemista osallistujilla, jotka siirtyvät käyttämään standardinmukaista IV bevasitsumabia tai bevasitsumabia sisältäviä yhdistelmiä.

2.4 Tutkimus tehtäisiin Simon 2 -vaiheessa, ja odotettu vasteprosentti paranemisen/turvotuksen osalta on 90 %. Jos vähemmän kuin 5 ensimmäisestä kuudesta osallistujasta vastaa, tutkimus päättyy ja SQ-reitti katsotaan tehottomaksi. Jos > 4 potilaasta kuudesta vastaa, kertymä kasvaa yhteensä 13 potilaaseen. Katso kohta 10.1 alla.

2.5 SQ-hoidon mukavuus hyödyttäisi joitakin GBM-potilaita. Nykyinen IV-hoidon vaatimus edellyttää, että potilas matkustaa onkologiseen infuusiokeskukseen ja saa suonensisäisen lääkityksen joka toinen viikko, mikä on työlästä ja vaivalloista. Lisäksi, jos bevasitsumabi olisi tehokas SQ GBM-potilaille, tämä tarjoaisi mahdollisuuden SQ-bevasitsumabin tutkimiseen muissa sairauksissa tavoitteena suunnitella kaikkia avohoitohoitoja ja vapauttaa potilaat infuusiokeskuksesta. Esimerkkejä ovat munasarjasyöpä (johon ylläpitobevasitsumabihoito parantaa eloonjäämistä), perinnöllinen hemorraginen telangiektasia ja yhdessä muiden ihonalaisten tai suun kautta otettavien lääkkeiden kanssa (esim. kapesitabiini, interferoni) metastaattisten kiinteiden kasvainten hoitoon.