En undersøgelse af subkutan bevacizumab i recidiverende/progressiv glioblastom

1.1 Primært formål: At beskrive MR-responsrate med hensyn til ødem og forstærkning af glioblastom og strålingsrelateret hjerneforstærkning ved daglig behandling med subkutan (SQ) bevacizumab. Se afsnit 11 for detaljer om svarvurdering.

1.2 Sekundære mål: 1.2.1 At karakterisere toksicitet af SQ bevacizumab. 1.2.2 At beskrive responsraten i henhold til det primære mål (ovenfor) hos deltagere i undersøgelsen, der af en eller anden grund afbryder behandlingen med SQ bevacizumab og fortsætter med at modtage behandling med standard IV bevacizumab eller en kombination indeholdende bevacizumab.

2 BAGGRUND 2.1 Bevacizumab er et monoklonalt antistof-cancerterapeutikum, som er rettet mod vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), og som er blevet godkendt af FDA til behandling af glioblastom. Kliniske forsøg med bevacizumab hos patienter med glioblastoma multiforme (GBM) dokumenterede ødem og forstærkede responsrater mellem 75 og 100 %, med deraf følgende forbedring af neurologiske symptomer og fald i kortikosteroidbehov.(1-3). FDA-godkendelsen var baseret på svarprocent; der har ikke været bevis for, at bevacizumab forlænger overlevelsen hos GBM-patienter. Den beslægtede VEGF-antagonist cediranib kan mindske hjerneødem på en måde, der kan sammenlignes med bevacizumab(4), men det lykkedes ikke at forlænge overlevelsen hos GBM-patienter i et nyligt fase III-studie.(5). Bevacizumab forbliver således strengt palliativt for GBM-patienter, en sygdom, som under alle omstændigheder ikke menes at kunne helbredes med tilgængelige behandlinger.

2.2 De fleste monoklonale antistofterapier forbliver effektive, når de gives subkutant i stedet for intravenøst.(6-9) Prækliniske dyredata viser, at dette også er sandt for bevacizumab, med 100 % biotilgængelighed for SQ sammenlignet med IV-administration.(10) I en musetumormodel producerede SQ bevacizumab bedre antitumoreffekter end intravenøs bevacizumab.(11) Nogle behandlinger er også mindre toksiske, når de gives subkutant - et nyligt eksempel er bortezomib, som giver mindre neuropati, når det gives SQ i stedet for IV, men er lige så effektivt mod myelom.(12) Dette er formentlig på grund af lavere spidsdoser. Der er ingen publiceret sammenhæng mellem dosis af bevacizumab og forekomsten af ​​de almindelige bivirkninger, som omfatter hypertension og proteinuri, såvel som mindre almindelige, men mere farlige toksiciteter såsom perforering af tarmen. Hvis disse toksiciteter relaterer sig til maksimale doser opnået efter IV-administration, kan det være, at de er mindre hyppige i et doseringsskema, hvor SQ-administration giver en lav vedvarende og stabil dosis. Det er ikke klart, hvilken SQ-dosis af bevacizumab der er nødvendig for at opnå fordele ved GBM. Selvom den FDA-godkendte dosis er 10 mg/kg hver 14. dag, brugte tidligere europæiske GBM-undersøgelser 5 mg/kg hver 14. dag og producerede lignende responsrater.(1) Denne usikkerhed om den nødvendige dosis er faktisk sand for alle de sygdomme, hvor bevacizumab anvendes; et eksempel kan ses i to samtidigt publicerede fase III ovariecancer undersøgelser, hvoraf den ene brugte bevacizumab vedligeholdelse ved 15 mg/kg hver 3. uge og den anden halvdel af denne dosis på 7,5 mg/kg hver 3. uge, hvor den lavere dosis undersøgelse faktisk opnåede forbedret overlevelse for deltagere sammenlignet med de højere.(13, 14) Det er muligt, at i det mindste i GBM kan lavere doser være bedre. Nogle teoretiserer, at den hypoxi, der frembringes af antiangiogene behandlinger, fremmer en mere aggressiv, infiltrativ tumorfænotype. Der er nogle tanker om, at en mindre fuldstændig blokade af VEGF ville mindske deraf følgende hypoxi og konvertering til denne aggressive fænotype.(15) En nylig retrospektiv serie rapporterede, at GBM-patienter, der oplever bevacizumab-toksicitet og gennemgår dosisreduktion, har længere overlevelse end samtidig behandlede GBM-patienter, som fortsætter med 10 mg/kg hver 14. dag.(16). Det er således etisk og måske endda fordelagtigt at udforske lavere doser af bevacizumab i behandlingen af ​​GBM.

2.3 Den hurtige og næsten universelle responsrate hos GBM-patienter med hensyn til forstærkning og ødem sammen med den direkte palliative fordel ved bevacizumab monoterapi gør dette til en fremragende population til at studere et alternativt doseringsskema. I denne undersøgelse foreslår efterforskerne at undersøge subkutan bevacizumab til behandling af patienter med GBM og progressivt ødem, der repræsenterer tumorprogression eller symptomatiske strålingseftervirkninger. Alle deltagere vil modtage den samme dosis på 25 mg SQ dagligt, hvilket ville oversættes til 350 mg over 14 dage eller 5 mg/kg/14 dage for en patient på 70 kg - den samme totale dosis, der blev brugt i den europæiske GBM-serie og den samme dosis som bruges til behandling af metastatisk tyktarmskræft. Bevacizumab-opløsning er kendt for at være stabil i nedkølede fyldte sprøjter(17), og deltagerne ville tage disse med hjem og injicere sig selv på samme måde som lavmolekylært heparin. Deltagerne ville modtage ugentlig toksicitetsvurdering og MRI efter 3 uger på udkig efter bevis på respons i form af reduktion af forbedring og ødem; se afsnit 11. De deltagere med respons ville fortsætte på SQ bevacizumab, så længe de fortsatte med at opleve klinisk fordel. Deltagere, der ikke reagerer, udvikler sig efter indledende respons eller støder på toksicitet specifik for den subkutane injektionsvej eller afbryde undersøgelsesdeltagelse af en eller anden grund, vil blive tilbudt konvertering til standard IV bevacizumab som standardbehandling eller andre behandlinger, som er passende og tilgængelige. Forbedring i forstærkning/ødem blandt deltagere, der konverterer til standard IV bevacizumab eller bevacizumab-holdige kombinationer, vil blive fulgt som et sekundært endepunkt.

2.4 Undersøgelsen vil blive udført som et Simon 2-stadium med en forventet responsrate med hensyn til forstærkning/ødem på 90 %. Hvis færre end 5 af de første 6 deltagere viser respons, afsluttes undersøgelsen, og SQ-ruten vil blive anset for ineffektiv. Hvis >4 ud af 6 reagerer, vil optjeningen udvides til i alt 13 patienter. Se afsnit 10.1 nedenfor.

2.5 Bekvemmeligheden ved en SQ-kur ville gavne nogle patienter med GBM. Det nuværende krav om IV-behandling kræver, at patienten rejser til et onkologisk infusionscenter og har IV-adgang placeret hver anden uge, hvilket er besværligt og besværligt. Derudover, hvis bevacizumab var effektiv SQ for patienter med GBM, ville dette give mulighed for, at SQ bevacizumab blev undersøgt i andre sygdomme med det formål at udtænke ambulante regimer og befri patienter fra infusionscentret. Eksempler omfatter kræft i æggestokkene (hvorved vedligeholdelse bevacizumab monoterapi forbedrer overlevelsen), arvelig hæmoragisk telangiektasi og i kombination med andre subkutane eller orale lægemidler (f. capecitabin, interferon) til behandling af metastatiske solide tumorer.