재발성/진행성 교모세포종에서 피하 Bevacizumab의 연구

1.1 1차 목표: 매일 피하(SQ) 베바시주맙으로 치료할 때 교모세포종의 부종 및 강화 및 방사선 관련 뇌 강화에 관한 MRI 반응률을 설명합니다. 응답 평가에 대한 자세한 내용은 섹션 11을 참조하십시오.

1.2 2차 목표: 1.2.1 SQ 베바시주맙의 독성을 특성화합니다. 1.2.2 어떤 이유로든 SQ 베바시주맙을 중단하고 계속해서 표준 IV 베바시주맙 또는 베바시주맙 함유 조합으로 치료를 받는 연구 참가자의 1차 목표(위)에 따른 반응률을 설명합니다.

2 배경 2.1 베바시주맙은 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 표적으로 하는 단일클론항체 암 치료제로 FDA에서 교모세포종 치료용으로 승인되었습니다. 다형성 교모세포종(GBM) 환자에 대한 베바시주맙의 임상 시험에서 75~100%의 부종 및 증진 반응률이 기록되었으며 결과적으로 신경학적 증상이 개선되고 코르티코스테로이드 요구량이 감소했습니다.(1-3) FDA 승인은 응답률을 기반으로 했습니다. 베바시주맙이 GBM 환자의 생존을 연장한다는 증거는 없습니다. 관련 VEGF 길항제인 세디라닙은 베바시주맙(4)과 유사한 방식으로 뇌부종을 감소시킬 수 있지만 최근 3상 연구에서 GBM 환자의 생존을 연장하는 데는 실패했습니다.(5) 따라서 베바시주맙은 어떠한 경우에도 이용 가능한 치료법으로 치료할 수 있는 것으로 생각되지 않는 질병인 GBM 환자에 대해 엄격한 완화제로 남아 있습니다.

2.2 대부분의 단클론항체 치료제는 정맥주사가 아닌 피하주사로 투여해도 여전히 유효하다.(6-9) 전임상 동물 데이터는 IV 투여와 비교하여 SQ의 생체이용률이 100%인 베바시주맙에 대해서도 이것이 사실임을 보여줍니다.(10) 마우스 종양 모델에서 SQ bevacizumab은 정맥 주사 bevacizumab보다 우수한 항종양 효과를 나타냈습니다.(11) 일부 치료법은 또한 피하 투여 시 독성이 적습니다. 최근의 예는 보르테조밉(bortezomib)으로, IV 대신 SQ를 투여했을 때 신경병증이 덜 발생하지만 골수종에 대해서도 마찬가지로 효과적입니다.(12) 이것은 아마도 피크 선량이 낮기 때문일 것입니다. 베바시주맙의 용량과 고혈압 및 단백뇨뿐만 아니라 덜 일반적이지만 더 위험한 장 천공과 같은 독성을 포함하는 일반적인 부작용의 발생률 사이에 발표된 상관관계는 없습니다. 이러한 독성이 IV 투여 후 얻은 최대 용량과 관련이 있는 경우 SQ 투여가 낮은 지속적이고 안정적인 용량을 생성하는 투여 계획에서 덜 빈번할 수 있습니다. GBM에서 이점을 얻기 위해 어느 정도의 베바시주맙 SQ 용량이 필요한지는 명확하지 않습니다. FDA 승인 용량은 14일마다 10mg/kg이지만 이전 유럽 GBM 연구에서는 14일마다 5mg/kg을 사용했으며 비슷한 반응률을 보였습니다.(1) 필요한 용량에 대한 이러한 불확실성은 사실 베바시주맙이 사용되는 모든 질병에 대해 사실입니다. 한 가지 예는 동시에 발표된 2개의 3상 난소암 연구에서 볼 수 있는데, 그 중 하나는 3주마다 15mg/kg의 베바시주맙 유지요법을 사용했고 나머지 절반은 3주마다 7.5mg/kg의 용량을 사용했으며, 저용량 연구에서는 실제로 다음과 같은 이점을 얻었습니다. 상위에 비해 참가자의 생존율이 향상되었습니다.(13, 14) 적어도 GBM에서는 저용량이 더 나을 가능성이 있습니다. 일부는 항혈관신생 치료에 의해 생성된 저산소증이 보다 공격적이고 침윤성인 종양 표현형을 촉진한다고 이론화합니다. VEGF의 덜 완전한 차단이 결과적인 저산소증과 이 공격적인 표현형으로의 전환을 감소시킬 것이라는 생각이 있습니다.(15) 최근의 후향적 시리즈는 베바시주맙 독성에 직면하여 용량 감소를 겪은 GBM 환자가 14일마다 10mg/kg을 계속 투여하는 동시 치료를 받은 GBM 환자보다 더 오래 생존한다고 보고했습니다.(16) 따라서 GBM 치료에서 더 낮은 용량의 베바시주맙을 탐색하는 것이 윤리적이고 아마도 유익할 수도 있습니다.

2.3 베바시주맙 단일 요법의 직접적인 완화 효과와 함께 강화 및 부종과 관련하여 GBM 환자의 신속하고 거의 보편적인 반응률은 이 환자를 대체 투여 계획을 연구하기에 탁월한 모집단으로 만듭니다. 이 연구에서 조사관은 GBM 및 종양 진행을 나타내는 진행성 부종 또는 증상이 있는 방사선 후유증을 가진 환자의 치료를 위해 피하 베바시주맙을 연구할 것을 제안합니다. 모든 참가자는 매일 동일한 용량의 25mg SQ를 받게 되며 이는 14일 동안 350mg 또는 70kg 환자의 경우 5mg/kg/14일로 변환됩니다. 전이성 결장암 치료에 사용됩니다. 베바시주맙 용액은 미리 채워진 냉장 주사기(17)에서 안정한 것으로 알려져 있으며 참가자들은 이를 집으로 가져가서 저분자량 헤파린 방식으로 주사했습니다. 참가자는 매주 독성 평가를 받고 3주째에 MRI를 통해 강화 및 부종 감소 측면에서 반응의 증거를 찾습니다. 섹션 11을 참조하십시오. 반응이 있는 참가자는 임상적 이점을 계속 경험하는 한 SQ 베바시주맙을 계속 사용할 것입니다. 응답하지 않거나, 초기 반응 후 진행되거나, 피하 주사 경로에 특정한 독성에 직면하거나, 어떤 이유로든 연구 참여를 중단하는 참가자에게는 치료 표준 또는 적절하고 이용 가능한 기타 치료로서 표준 IV 베바시주맙으로의 전환이 제공됩니다. 표준 IV 베바시주맙 또는 조합을 포함하는 베바시주맙으로 전환하는 참가자들 사이의 증진/부종의 개선이 2차 종점으로 뒤따를 것입니다.

2.4 이 연구는 90%의 증강/부종에 관한 예상 반응률로 Simon 2 단계로 수행됩니다. 초기 6명의 참가자 중 5명 미만이 반응을 보이면 연구는 종료되고 SQ 경로는 비효율적인 것으로 간주됩니다. 6명 중 >4명이 응답하면 적립이 총 13명의 환자로 확장됩니다. 아래 섹션 10.1을 참조하십시오.

2.5 SQ 요법의 편리함은 일부 GBM 환자에게 도움이 될 것입니다. IV 요법에 대한 현재 요구 사항은 환자가 종양 주입 센터로 이동하고 격주로 IV 액세스를 배치해야 하는데 이는 힘들고 번거로운 작업입니다. 또한, 베바시주맙이 GBM 환자에게 효과적인 SQ인 경우, 모든 외래 환자 요법을 고안하고 주입 센터에서 환자를 해방시키는 것을 목표로 다른 질병에서 SQ 베바시주맙이 연구될 가능성을 제공할 것입니다. 예를 들면 난소암(베바시주맙 단독 요법 유지가 생존율을 향상시킴), 유전성 출혈성 모세혈관확장증 및 기타 피하 또는 경구 약물과의 병용(예: 전이성 고형 종양 치료를 위한 capecitabine, interferon).