Een studie van subcutaan bevacizumab bij gerecidiveerd/progressief glioblastoom

1.1 Primair doel: beschrijven van MRI-responspercentage met betrekking tot oedeem en versterking van glioblastoom en stralingsgerelateerde hersenverbetering bij dagelijkse behandeling met subcutane (SQ) bevacizumab. Zie paragraaf 11 voor details over responsbeoordeling.

1.2 Secundaire doelstellingen: 1.2.1 De toxiciteit van SQ bevacizumab karakteriseren. 1.2.2 Om het responspercentage te beschrijven volgens het primaire doel (hierboven) bij deelnemers aan de studie die om welke reden dan ook stoppen met SQ bevacizumab en doorgaan met een behandeling met standaard IV bevacizumab of bevacizumab-bevattende combinatie.

2 ACHTERGROND 2.1 Bevacizumab is een monoklonaal antilichaam tegen kanker dat zich richt op de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en dat door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van glioblastoom. Klinische onderzoeken met bevacizumab bij patiënten met glioblastoom multiforme (GBM) documenteerden oedeem en verbeterde responspercentages tussen 75 en 100%, met als gevolg verbetering van neurologische symptomen en afname van de behoefte aan corticosteroïden.(1-3) De FDA-goedkeuring was gebaseerd op het responspercentage; er is geen bewijs dat bevacizumab de overleving verlengt bij GBM-patiënten. De verwante VEGF-antagonist cediranib kan hersenoedeem verminderen op een manier die vergelijkbaar is met die van bevacizumab(4), maar slaagde er niet in de overleving van GBM-patiënten te verlengen in een recente fase III-studie.(5) Bevacizumab blijft dus strikt palliatief voor GBM-patiënten, een ziekte die in ieder geval niet te genezen is met de beschikbare behandelingen.

2.2 De meeste therapieën met monoklonale antilichamen blijven effectief wanneer ze subcutaan worden toegediend in plaats van intraveneus.(6-9) Preklinische diergegevens tonen aan dat dit ook geldt voor bevacizumab, met 100% biologische beschikbaarheid voor SQ in vergelijking met intraveneuze toediening.(10) In een muizentumormodel produceerde SQ bevacizumab betere antitumoreffecten dan intraveneuze bevacizumab.(11) Sommige behandelingen zijn ook minder toxisch wanneer ze subcutaan worden gegeven - een recent voorbeeld is bortezomib, dat minder neuropathie veroorzaakt wanneer het SQ wordt gegeven in plaats van IV, maar het is net zo effectief tegen myeloom.(12) Vermoedelijk komt dit door lagere piekdoses. Er is geen gepubliceerde correlatie tussen de dosis bevacizumab en de incidentie van de vaak voorkomende bijwerkingen, waaronder hypertensie en proteïnurie, evenals minder vaak voorkomende maar gevaarlijkere toxiciteiten zoals darmperforatie. Als deze toxiciteiten verband houden met piekdoses verkregen na IV-toediening, kan het zijn dat ze minder frequent voorkomen in een doseringsschema waarin SQ-toediening een lage aanhoudende en stabiele dosis oplevert. Het is niet duidelijk welke SQ-dosis bevacizumab nodig is om voordeel te behalen bij GBM. Hoewel de door de FDA goedgekeurde dosis 10 mg/kg om de 14 dagen is, gebruikten eerdere Europese GBM-onderzoeken 5 mg/kg om de 14 dagen en leverden vergelijkbare responspercentages op.(1) Deze onzekerheid over de benodigde dosis geldt in feite voor alle ziekten waarbij bevacizumab wordt gebruikt; een voorbeeld is te zien in twee gelijktijdig gepubliceerde fase III-onderzoeken naar eierstokkanker, waarvan er één bevacizumab-onderhoudsdosering gebruikte van 15 mg/kg elke 3 weken en de andere helft van die dosis van 7,5 mg/kg elke 3 weken, waarbij de studie met de lagere dosis daadwerkelijk verbeterde overleving voor deelnemers in vergelijking met de hogere.(13, 14) Het is mogelijk dat, in ieder geval bij GBM, lagere doses beter zijn. Sommigen theoretiseren dat de hypoxie die wordt veroorzaakt door anti-angiogene behandelingen een agressiever, infiltratief tumorfenotype bevordert. Er wordt gedacht dat een minder volledige blokkade van VEGF de resulterende hypoxie en conversie naar dit agressieve fenotype zou verminderen.(15) Een recente retrospectieve serie meldde dat GBM-patiënten die te maken krijgen met bevacizumab-toxiciteit en een dosisverlaging ondergaan, een langere overleving hebben dan gelijktijdig behandelde GBM-patiënten die doorgaan met 10 mg/kg elke 14 dagen.(16) Het is dus ethisch en misschien zelfs gunstig om lagere doses bevacizumab te onderzoeken bij de behandeling van GBM.

2.3 De snelle en bijna universele respons bij GBM-patiënten wat betreft verhoging en oedeem, samen met het directe palliatieve voordeel van bevacizumab-monotherapie, maakt dit een uitstekende populatie om een ​​alternatief doseringsschema te bestuderen. In deze studie stellen de onderzoekers voor om subcutaan bevacizumab te bestuderen voor de behandeling van patiënten met GBM en progressief oedeem dat wijst op tumorprogressie of symptomatische nawerkingen van bestraling. Alle deelnemers krijgen dagelijks dezelfde dosis van 25 mg SQ, wat neerkomt op 350 mg gedurende 14 dagen of 5 mg/kg/14 dagen voor een patiënt van 70 kg - dezelfde totale dosis die wordt gebruikt in de Europese GBM-serie en dezelfde dosis als wordt gebruikt voor de behandeling van gemetastaseerde darmkanker. Het is bekend dat de bevacizumab-oplossing stabiel is in gekoelde voorgevulde injectiespuiten(17), en deelnemers zouden deze mee naar huis nemen en zichzelf injecteren op de manier van heparine met een laag molecuulgewicht. Deelnemers zouden wekelijks een toxiciteitsbeoordeling krijgen en MRI na 3 weken op zoek naar bewijs van respons in termen van vermindering van versterking en oedeem; zie paragraaf 11. De deelnemers met respons zouden doorgaan met SQ bevacizumab zolang ze klinisch voordeel bleven ervaren. Deelnemers die niet reageren, vooruitgang boeken na de initiële respons of die toxiciteit ervaren die specifiek is voor de subcutane injectieroute of die om welke reden dan ook stoppen met deelname aan het onderzoek, zouden conversie naar standaard IV bevacizumab als standaardbehandeling of andere behandelingen worden aangeboden, indien van toepassing en beschikbaar. Verbetering in aankleuring/oedeem bij deelnemers die overgaan op standaard IV bevacizumab of combinaties die bevacizumab bevatten, zal als secundair eindpunt worden gevolgd.

2.4 Het onderzoek zou worden uitgevoerd in een Simon 2-fase, met een verwacht responspercentage met betrekking tot verhoging / oedeem van 90%. Als minder dan 5 van de initiële 6 deelnemers respons vertonen, wordt het onderzoek beëindigd en wordt de SQ-route als ineffectief beschouwd. Als >4 van de 6 reageren, wordt de opbouw uitgebreid tot in totaal 13 patiënten. Zie paragraaf 10.1 hieronder.

2.5 Het gemak van een SQ-regime zou sommige patiënten met GBM ten goede komen. De huidige vereiste voor IV-therapie vereist dat de patiënt naar een oncologisch infuuscentrum reist en om de week een IV-toegang krijgt, wat moeilijk en omslachtig is. Bovendien, als bevacizumab een effectieve SQ zou zijn voor patiënten met GBM, zou dit het vooruitzicht bieden dat SQ bevacizumab wordt bestudeerd bij andere ziekten met als doel volledig poliklinische regimes te ontwikkelen en patiënten te bevrijden van het infuuscentrum. Voorbeelden hiervan zijn eierstokkanker (waarvoor bevacizumab-monotherapie de overleving verbetert), erfelijke hemorragische telangiëctasie en in combinatie met andere subcutane of orale geneesmiddelen (bijv. capecitabine, interferon) voor de behandeling van uitgezaaide solide tumoren.