En studie av subkutan bevacizumab vid återfall/progressiv glioblastom

1.1 Primärt syfte: Att beskriva MRT-svarsfrekvens vad gäller ödem och förstärkning av glioblastom och strålningsrelaterad hjärnförstärkning vid behandling med subkutant (SQ) bevacizumab dagligen. Se avsnitt 11 för detaljer om svarsbedömning.

1.2 Sekundära mål: 1.2.1 Att karakterisera toxiciteter av SQ bevacizumab. 1.2.2 Att beskriva svarsfrekvensen enligt primärt syfte (ovan) hos studiedeltagare som avbryter behandlingen med SQ bevacizumab av någon anledning och fortsätter att få behandling med standard IV bevacizumab eller bevacizumab-innehållande kombination.

2 BAKGRUND 2.1 Bevacizumab är ett monoklonalt antikroppscancerläkemedel som är inriktat på vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) och som har godkänts av FDA för behandling av glioblastom. Kliniska prövningar av bevacizumab hos patienter med glioblastoma multiforme (GBM) dokumenterade ödem och förstärkt svarsfrekvens mellan 75 och 100 %, med åtföljande förbättring av neurologiska symtom och minskning av kortikosteroidbehov.(1-3) FDA-godkännandet baserades på svarsfrekvens; det har inte funnits bevis för att bevacizumab förlänger överlevnaden hos GBM-patienter. Den relaterade VEGF-antagonisten cediranib kan minska hjärnödem på ett sätt som är jämförbart med bevacizumab(4) men misslyckades med att förlänga överlevnaden hos GBM-patienter i en nyligen genomförd fas III-studie.(5). Bevacizumab förblir således strikt palliativt för GBM-patienter, en sjukdom som i vilket fall som helst inte tros kunna botas med tillgängliga behandlingar.

2.2 De flesta monoklonala antikroppsläkemedel förblir effektiva när de ges subkutant istället för intravenöst.(6-9) Prekliniska djurdata visar att detta stämmer även för bevacizumab, med 100 % biotillgänglighet för SQ jämfört med intravenös administrering.(10) I en mustumörmodell gav SQ bevacizumab bättre antitumöreffekter än intravenöst bevacizumab.(11) Vissa behandlingar är också mindre giftiga när de ges subkutant - ett nyligen utfört exempel är bortezomib, som ger mindre neuropati när det ges SQ istället för IV men är lika effektivt mot myelom.(12) Detta beror förmodligen på lägre toppdoser. Det finns ingen publicerad korrelation mellan dos av bevacizumab och förekomsten av de vanliga biverkningarna, som inkluderar högt blodtryck och proteinuri, samt mindre vanliga men farligare toxiciteter som tarmperforering. Om dessa toxiciteter hänför sig till toppdoser erhållna efter IV-administrering kan det vara så att de är mindre frekventa i ett doseringsschema där SQ-administrering ger en låg ihållande och stabil dos. Det är inte klart vilken SQ-dos av bevacizumab som är nödvändig för att få nytta av GBM. Även om den FDA-godkända dosen är 10 mg/kg var 14:e dag, använde tidigare europeiska GBM-studier 5 mg/kg var 14:e dag och gav liknande svarsfrekvens.(1) Denna osäkerhet om den nödvändiga dosen gäller i själva verket för alla sjukdomar där bevacizumab används; ett exempel kan ses i två samtidigt publicerade fas III äggstockscancerstudier, av vilka den ena använde underhåll av bevacizumab med 15 mg/kg var tredje vecka och den andra hälften av den dosen på 7,5 mg/kg var tredje vecka, där studien med lägre dos faktiskt erhöll förbättrad överlevnad för deltagarna jämfört med de högre.(13, 14) Det är möjligt att åtminstone i GBM kan lägre doser vara bättre. Vissa teoretiserar att den hypoxi som produceras av antiangiogene behandlingar främjar en mer aggressiv, infiltrativ tumörfenotyp. Det finns en uppfattning om att en mindre fullständig blockad av VEGF skulle minska åtföljande hypoxi och omvandling till denna aggressiva fenotyp.(15) En nyligen genomförd retrospektiv serie rapporterade att GBM-patienter som stöter på bevacizumab-toxicitet och genomgår dosreduktion har längre överlevnad än samtidigt behandlade GBM-patienter som fortsätter med 10 mg/kg var 14:e dag.(16) Det är därför etiskt och kanske till och med fördelaktigt att utforska lägre doser av bevacizumab vid behandling av GBM.

2.3 Den snabba och nästan universella svarsfrekvensen hos GBM-patienter när det gäller förstärkning och ödem tillsammans med den direkta palliativa fördelen med bevacizumab som monoterapi gör detta till en utmärkt population för att studera ett alternativt doseringsschema. I denna studie föreslår utredarna att undersöka subkutan bevacizumab för behandling av patienter med GBM och progressivt ödem som representerar tumörprogression eller symtomatiska strålningsefterverkningar. Alla deltagare kommer att få samma dos på 25 mg SQ dagligen, vilket skulle översättas till 350 mg under 14 dagar eller 5 mg/kg/14 dagar för en patient på 70 kg - samma totala dos som används i den europeiska GBM-serien och samma dos som används för att behandla metastaserande tjocktarmscancer. Bevacizumab-lösningen är känd för att vara stabil i kylda förfyllda sprutor(17), och deltagarna skulle ta hem dessa och injicera sig själva på samma sätt som lågmolekylärt heparin. Deltagarna skulle få en toxicitetsbedömning varje vecka och MRT efter 3 veckor för att leta efter bevis på svar i form av minskning av förstärkning och ödem; se avsnitt 11. De deltagare med svar skulle fortsätta på SQ bevacizumab så länge de fortsatte att uppleva klinisk nytta. Deltagare som inte svarar, utvecklas efter initialt svar eller stöter på toxicitet som är specifik för den subkutana injektionsvägen eller avbryter studiedeltagandet av någon anledning skulle erbjudas konvertering till standard IV bevacizumab som standardvård eller andra behandlingar som är lämpliga och tillgängliga. Förbättring av förstärkning/ödem bland deltagare som övergår till standard IV bevacizumab eller bevacizumab-innehållande kombinationer kommer att följas som ett sekundärt effektmått.

2.4 Studien skulle göras som ett Simon 2-steg, med en förväntad svarsfrekvens vad gäller förstärkning/ödem på 90 %. Om färre än 5 av de första 6 deltagare visar svar kommer studien att avslutas och SQ-rutten kommer att anses ineffektiv. Om >4 av 6 svarar, kommer ackumuleringen att utökas till totalt 13 patienter. Se avsnitt 10.1 nedan.

2.5 Bekvämligheten med en SQ-kur skulle gynna vissa patienter med GBM. Det nuvarande kravet för IV-behandling kräver att patienten reser till ett onkologiskt infusionscenter och får IV-åtkomst placerad varannan vecka, vilket är mödosamt och besvärligt. Dessutom, om bevacizumab var effektiv SQ för patienter med GBM, skulle detta erbjuda möjligheten att SQ bevacizumab skulle studeras vid andra sjukdomar med målet att utforma polikliniska regimer och befria patienter från infusionscentret. Exempel inkluderar äggstockscancer (för vilken underhållsbehandling med bevacizumab monoterapi förbättrar överlevnaden), ärftlig hemorragisk telangiektasi och i kombination med andra subkutana eller orala läkemedel (t. capecitabin, interferon) för behandling av metastaserande solida tumörer.