A szubkután bevacizumab vizsgálata relapszusban/progresszív glioblasztómában

1.1 Elsődleges cél: Az MRI válaszarány leírása az ödéma és a glioblasztóma fokozódása, valamint a sugárzással összefüggő agyjavulás tekintetében napi szubkután (SQ) bevacizumab kezelés esetén. A válaszértékelés részleteit lásd a 11. részben.

1.2 Másodlagos célok: 1.2.1 Az SQ bevacizumab toxicitásának jellemzése. 1.2.2 A válaszarány leírása az elsődleges cél (fent) szerint azoknál a vizsgálati résztvevőknél, akik bármilyen okból abbahagyják az SQ bevacizumab-kezelést, és ezután standard IV bevacizumabbal vagy bevacizumab-tartalmú kombinációval kapnak kezelést.

2 HÁTTÉR 2.1 A bevacizumab egy monoklonális antitestes rákellenes terápia, amely a vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF) célozza, és amelyet az FDA jóváhagyott a glioblasztóma kezelésére. A bevacizumab klinikai vizsgálatai glioblastoma multiforme (GBM) betegeken 75 és 100% közötti ödémát és fokozódó válaszarányt dokumentáltak, ami a neurológiai tünetek javulását és a kortikoszteroidszükséglet csökkenését eredményezte (1-3). Az FDA jóváhagyása a válaszadási arányon alapult; nem volt bizonyíték arra, hogy a bevacizumab meghosszabbítja a GBM-betegek túlélését. A rokon VEGF-antagonista cediranib a bevacizumabhoz hasonló módon csökkentheti az agyödémát (4), de egy közelmúltbeli III. fázisú vizsgálatban nem sikerült meghosszabbítania a GBM-betegek túlélését (5). Így a bevacizumab továbbra is szigorúan palliatív a GBM-betegek számára, amely betegség a rendelkezésre álló kezelésekkel semmiképpen sem gyógyítható.

2.2 A legtöbb monoklonális antitest terápia hatásos marad, ha intravénás helyett szubkután adják be.(6-9) A preklinikai állatkísérletek azt mutatják, hogy ez a bevacizumabra is igaz, az SQ esetében 100%-os biohasznosulás az intravénás beadáshoz képest (10). Egy egértumormodellben az SQ bevacizumab jobb daganatellenes hatást fejtett ki, mint az intravénás bevacizumab (11). Egyes kezelések szubkután adva is kevésbé toxikusak – a közelmúltban példa a bortezomib, amely kevesebb neuropátiát okoz, ha IV helyett SQ-t adnak be, de ugyanolyan hatékony a mielóma ellen is.(12) Ez feltehetően az alacsonyabb csúcsdózisok miatt van. Nincs publikált összefüggés a bevacizumab dózisa és a gyakori mellékhatások előfordulása között, amelyek közé tartozik a magas vérnyomás és a proteinuria, valamint a kevésbé gyakori, de veszélyesebb toxicitások, például a bélperforáció. Ha ezek a toxicitások az intravénás beadás után kapott csúcsdózisokhoz kapcsolódnak, előfordulhat, hogy ritkábban fordulnak elő olyan adagolási sémában, amelyben az SQ beadása alacsony, tartós és stabil dózist eredményez. Nem világos, hogy mekkora SQ dózisú bevacizumab szükséges a GBM előnyeinek eléréséhez. Bár az FDA által jóváhagyott dózis 10 mg/kg 14 naponként, a korábbi európai GBM vizsgálatok 5 mg/kg-ot használtak 14 naponként, és hasonló válaszarányt produkáltak.(1) A szükséges adaggal kapcsolatos bizonytalanság valójában minden olyan betegségre igaz, amelyben a bevacizumabot alkalmazzák; példa látható két, egyidejűleg publikált, III. fázisú petefészekrákos vizsgálatban, amelyek közül az egyik a bevacizumabot 3 hetente 15 mg/ttkg-ban, a másik fele pedig 7,5 mg/kg-os adagot 3 hetente alkalmaz, és az alacsonyabb dózisú vizsgálat ténylegesen eredményt hozott. javult a résztvevők túlélése a magasabbhoz képest.(13, 14) Lehetséges, hogy legalább a GBM-ben az alacsonyabb dózisok jobbak. Egyes elméletek szerint az antiangiogén kezelések által kiváltott hipoxia agresszívabb, infiltratívabb tumor fenotípust eredményez. Egyes vélemények szerint a VEGF kevésbé teljes blokkolása csökkentené az ebből következő hipoxiát és az ehhez az agresszív fenotípushoz való átalakulást.(15) Egy közelmúltban készült retrospektív sorozat arról számolt be, hogy a bevacizumab toxicitással szembesülő és dóziscsökkentésen átesett GBM-betegek túlélése hosszabb, mint az egyidejűleg kezelt GBM-betegek, akik 14 naponként 10 mg/kg-ot folytatnak (16). Ezért etikus és talán még előnyös is a bevacizumab alacsonyabb dózisainak vizsgálata a GBM kezelésében.

2.3 A GBM-betegek gyors és szinte egyetemes válaszaránya a fokozódás és az ödéma tekintetében, valamint a bevacizumab monoterápia közvetlen palliatív előnye kiváló populációvá teszi ezt a populációt az alternatív adagolási sémák tanulmányozására. Ebben a tanulmányban a kutatók azt javasolják, hogy tanulmányozzák a szubkután bevacizumabot GBM-ben és progresszív ödémában szenvedő betegek kezelésére, amelyek tumor progresszióját vagy tüneti sugárzási utóhatásokat jelentenek. Minden résztvevő ugyanazt a napi 25 mg SQ-t kapja, ami 350 mg-ot jelent 14 napon keresztül, vagy 5 mg/ttkg/14 nap egy 70 kg-os beteg esetében – ugyanazt a teljes adagot, mint az európai GBM sorozatban, és ugyanazt a dózist, mint áttétes vastagbélrák kezelésére használják. A bevacizumab oldatról ismert, hogy stabil a hűtött előretöltött fecskendőben (17), és a résztvevők ezeket hazavitték, és beadták maguknak az alacsony molekulatömegű heparint. A résztvevők hetente kaptak toxicitási értékelést, és 3 hét után MRI-vizsgálatot kaptak, hogy bizonyítékot kapjanak a válaszreakcióról a fokozódás és az ödéma csökkentése tekintetében; lásd a 11. részt. Azok a résztvevők, akiknél reagáltak, folytatták az SQ bevacizumabot mindaddig, amíg a klinikai előnyök továbbra is fennállnak. Azok a résztvevők, akik nem reagálnak, a kezdeti válasz után előrehaladnak, vagy ha a szubkután injekció beadási módjára jellemző toxicitást tapasztalnak, vagy bármilyen okból megszakítják a vizsgálatban való részvételt, felajánlják a standard IV bevacizumabra való átállást standard ellátásként vagy egyéb kezelésként, ha megfelelő és elérhető. Másodlagos végpontként a standard IV bevacizumabot vagy bevacizumabot tartalmazó kombinációkra áttérő résztvevők javulását/ödémáját kell követni.

2.4 A vizsgálat Simon 2 szakaszban történne, a várható válaszarány a javulás/ödéma tekintetében 90%. Ha a kezdeti 6 résztvevőből kevesebb, mint 5 válaszol, a vizsgálat véget ér, és az SQ útvonalat hatástalannak tekintik. Ha 6-ból >4 reagál, akkor az elhatárolás összesen 13 betegre nő. Lásd a 10.1. szakaszt alább.

2.5 Az SQ-kezelés kényelmessége néhány GBM-ben szenvedő beteg számára előnyös lenne. Az intravénás terápia jelenlegi követelménye megköveteli, hogy a páciens egy onkológiai infúziós központba utazzon, és minden második héten kapjon intravénás hozzáférést, ami fáradságos és körülményes. Ezen túlmenően, ha a bevacizumab hatékony SQ lenne a GBM-ben szenvedő betegek számára, ez lehetőséget teremtene arra, hogy az SQ bevacizumabot más betegségekben is tanulmányozzák azzal a céllal, hogy ambuláns kezelési rendeket dolgozzanak ki, és felszabadítsák a betegeket az infúziós központból. Ilyenek például a petefészekrák (amelynél a fenntartó bevacizumab-monoterápia javítja a túlélést), az örökletes vérzéses telangiectasia, valamint más szubkután vagy orális gyógyszerekkel (pl. capecitabin, interferon) áttétes szolid tumorok kezelésére.