皮下注射贝伐珠单抗治疗复发/进展性胶质母细胞瘤的研究

1.1 主要目标：描述每日皮下 (SQ) 贝伐单抗治疗时胶质母细胞瘤水肿和增强以及辐射相关脑增强的 MRI 反应率。 有关响应评估的详细信息，请参见第 11 节。

1.2 次要目标： 1.2.1 表征 SQ 贝伐单抗的毒性。 1.2.2 描述因任何原因停用 SQ 贝伐珠单抗并继续接受标准静脉注射贝伐珠单抗或含贝伐珠单抗组合治疗的研究参与者的主要目标（上文）的反应率。

2 背景 2.1 贝伐单抗是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体癌症治疗药物，已被FDA批准用于治疗胶质母细胞瘤。 贝伐珠单抗在多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 患者中的临床试验记录了水肿和增强反应率在 75% 到 100% 之间，随之而来的是神经系统症状的改善和皮质类固醇需求的减少。 (1-3) FDA 的批准基于响应率；尚无证据表明贝伐珠单抗可延长 GBM 患者的生存期。 相关的 VEGF 拮抗剂西地尼布可以以与贝伐珠单抗相当的方式减少脑水肿 (4)，但在最近的 III 期研究中未能延长 GBM 患者的生存期。 (5) 因此，贝伐珠单抗对 GBM 患者仍然具有严格的姑息作用，这种疾病在任何情况下都被认为无法通过可用的治疗方法治愈。

2.2 大多数单克隆抗体疗法在皮下而不是静脉内给药时仍然有效。(6-9) 临床前动物数据表明贝伐珠单抗也是如此，与静脉给药相比，SQ 的生物利用度为 100%。 (10) 在小鼠肿瘤模型中，SQ 贝伐单抗比静脉注射贝伐单抗产生更好的抗肿瘤效果。 (11) 一些治疗在皮下给药时毒性也较小——最近的一个例子是硼替佐米，当给予 SQ 而不是 IV 时，它产生的神经病变较少，但对骨髓瘤同样有效。 (12) 这大概是因为较低的峰值剂量。 贝伐单抗的剂量与常见副作用（包括高血压和蛋白尿）以及不太常见但更危险的毒性（如肠穿孔）的发生率之间没有已发表的相关性。 如果这些毒性与 IV 给药后获得的峰值剂量有关，则可能是在 SQ 给药产生低持续和稳定剂量的给药方案中它们不太常见。 尚不清楚需要多少 SQ 剂量的贝伐珠单抗才能在 GBM 中获益。 尽管 FDA 批准的剂量是每 14 天 10 毫克/千克，但早期的欧洲 GBM 研究使用每 14 天 5 毫克/千克并产生了相似的反应率。 (1) 事实上，这种关于所需剂量的不确定性对于使用贝伐单抗的所有疾病都是真实的；一个例子可以在两项同时发表的 III 期卵巢癌研究中看到，其中一项使用每 3 周 15mg/kg 的贝伐珠单抗维持剂量，另一半使用每 3 周 7.5mg/kg 的剂量，较低剂量的研究实际上获得了与更高的参与者相比，参与者的生存率有所提高。（13， 14) 至少在 GBM 中，低剂量可能更好。 一些理论认为，抗血管生成治疗产生的缺氧会促进更具侵袭性的浸润性肿瘤表型。 有人认为，不太完全阻断 VEGF 会减少随之而来的缺氧和向这种侵袭性表型的转化。 (15) 最近的一项回顾性系列报告称，遇到贝伐珠单抗毒性并接受剂量减少的 GBM 患者比同时接受每 14 天 10mg/kg 剂量治疗的 GBM 患者存活时间更长。 (16) 因此，在 GBM 的治疗中探索较低剂量的贝伐珠单抗是符合伦理的，甚至可能是有益的。

2.3 GBM 患者在增强和水肿方面的快速且几乎普遍的反应率以及贝伐珠单抗单一疗法的直接姑息性益处使其成为研究替代给药方案的极佳人群。 在这项研究中，研究人员建议研究皮下注射贝伐单抗治疗 GBM 和代表肿瘤进展或症状性放射后遗症的进行性水肿患者。 所有参与者每天将接受相同剂量的 25 mg SQ，这将转化为 14 天内 350 mg 或 70 kg 患者的 5 mg/kg/14 天——与欧洲 GBM 系列中使用的总剂量相同，与用于治疗转移性结肠癌。 众所周知，贝伐珠单抗溶液在冷藏预装注射器中是稳定的 (17)，参与者会将这些注射器带回家，按照低分子量肝素的方式自行注射。 参与者将每周接受毒性评估，并在 3 周时接受 MRI 检查，以寻找增强和水肿减少方面的反应证据；见第 11 节。 那些有反应的参与者将继续使用 SQ 贝伐珠单抗，只要他们继续体验到临床益处。 参与者没有反应、在初始反应后进展或遇到皮下注射途径特有的毒性或因任何原因停止参与研究，将提供转换为标准 IV 贝伐单抗作为标准护理或其他适当和可用的治疗。 转换为标准 IV 贝伐珠单抗或含有贝伐珠单抗的组合的参与者增强/水肿的改善将作为次要终点。

2.4 该研究将作为 Simon 2 阶段进行，关于增强/水肿的预期响应率为 90%。 如果最初的 6 名参与者中只有不到 5 人表现出反应，则研究将结束并且 SQ 途径将被视为无效。 如果 6 人中有 >4 人做出反应，则应计人数将扩大到总共 13 名患者。 请参阅下面的第 10.1 节。

2.5 SQ 方案的便利性将使一些 GBM 患者受益。 当前对 IV 治疗的要求要求患者前往肿瘤输液中心并每隔一周进行一次 IV 通路，这既费力又麻烦。 此外，如果贝伐珠单抗对 GBM 患者有效 SQ，这将为 SQ 贝伐珠单抗在其他疾病中的研究提供前景，目标是设计全门诊治疗方案并将患者从输液中心解放出来。 例子包括卵巢癌（维持贝伐珠单抗单药治疗可提高生存率）、遗传性出血性毛细血管扩张症，以及与其他皮下或口服药物（例如 卡培他滨，干扰素）用于治疗转移性实体瘤。