Studie subkutánního bevacizumabu u recidivujícího / progresivního glioblastomu

1.1 Primární cíl: Popsat míru odpovědi na MRI, pokud jde o edém a zesílení glioblastomu a zesílení mozku související s ozářením při léčbě subkutánním (SQ) bevacizumabem denně. Podrobnosti o hodnocení odezvy naleznete v části 11.

1.2 Sekundární cíle: 1.2.1 Charakterizovat toxicitu SQ bevacizumabu. 1.2.2 Popsat míru odpovědi podle primárního cíle (výše) u účastníků studie, kteří z jakéhokoli důvodu přerušili léčbu SQ bevacizumabem a pokračovali v léčbě standardním IV bevacizumabem nebo kombinací obsahující bevacizumab.

2 SOUVISLOSTI 2.1 Bevacizumab je monoklonální protilátka proti rakovině, která se zaměřuje na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a která byla schválena FDA pro léčbu glioblastomu. Klinické studie bevacizumabu u pacientů s multiformním glioblastomem (GBM) dokumentovaly výskyt edému a zesílení odpovědi mezi 75 a 100 %, s následným zlepšením neurologických symptomů a snížením potřeby kortikosteroidů.(1-3). Schválení FDA bylo založeno na míře odpovědí; neexistuje důkaz, že bevacizumab prodlužuje přežití u pacientů s GBM. Související antagonista VEGF cediranib může snížit edém mozku způsobem srovnatelným s bevacizumabem(4), ale nedokázal prodloužit přežití u pacientů s GBM v nedávné studii fáze III.(5). Bevacizumab tedy zůstává přísně paliativní pro pacienty s GBM, což je onemocnění, které se v žádném případě nepovažuje za léčitelné dostupnými způsoby léčby.

2.2 Většina terapeutik s monoklonálními protilátkami zůstává účinná, jsou-li podávána subkutánně místo intravenózně.(6-9). Preklinická data na zvířatech ukazují, že to platí i pro bevacizumab, se 100% biologickou dostupností pro SQ ve srovnání s IV podáním.(10) Na myším modelu nádoru vykazoval SQ bevacizumab lepší protinádorové účinky než intravenózní bevacizumab.(11) Některé léčebné postupy jsou také méně toxické při subkutánním podání – nedávným příkladem je bortezomib, který při podání SQ místo IV vyvolává méně neuropatie, ale je stejně účinný proti myelomu.(12) Je to pravděpodobně kvůli nižším maximálním dávkám. Neexistuje žádná publikovaná korelace mezi dávkou bevacizumabu a výskytem běžných nežádoucích účinků, mezi které patří hypertenze a proteinurie, stejně jako méně časté, ale nebezpečnější toxicity, jako je perforace střeva. Pokud se tyto toxicity týkají maximálních dávek získaných po IV podání, může se stát, že jsou méně časté v dávkovacím schématu, ve kterém podávání SQ poskytuje nízkou trvalou a stabilní dávku. Není jasné, jaká SQ dávka bevacizumabu je nezbytná k dosažení přínosu u GBM. Ačkoli FDA schválená dávka je 10 mg/kg každých 14 dní, dřívější evropské studie GBM používaly 5 mg/kg každých 14 dní a produkovaly podobnou míru odezvy.(1) Tato nejistota ohledně požadované dávky ve skutečnosti platí pro všechna onemocnění, u kterých se bevacizumab používá; příklad lze vidět ve dvou současně publikovaných studiích fáze III rakoviny vaječníků, z nichž jedna používala udržovací dávku bevacizumabu v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny a druhá polovina této dávky 7,5 mg/kg každé 3 týdny, přičemž studie s nižší dávkou ve skutečnosti dosáhla lepší přežití účastníků ve srovnání s vyššími.(13, 14) Je možné, že alespoň v GBM mohou být nižší dávky lepší. Někteří teoretizují, že hypoxie vyvolaná antiangiogenní léčbou podporuje agresivnější, infiltrativní nádorový fenotyp. Existuje názor, že méně úplná blokáda VEGF by snížila následnou hypoxii a konverzi na tento agresivní fenotyp.(15) Nedávná retrospektivní série uvádí, že pacienti s GBM, kteří se setkali s toxicitou bevacizumabu a podstoupili snížení dávky, mají delší přežití než pacienti s GBM, kteří byli současně léčeni a pokračovali v dávce 10 mg/kg každých 14 dní.(16) Je tedy etické a možná i přínosné zkoumat nižší dávky bevacizumabu v léčbě GBM.

2.3 Rychlá a téměř univerzální míra odezvy u pacientů s GBM, pokud jde o zesílení a edém, spolu s přímým paliativním přínosem monoterapie bevacizumabem z této populace činí vynikající populaci pro studium alternativního dávkovacího schématu. V této studii výzkumníci navrhují studovat subkutánní bevacizumab pro léčbu pacientů s GBM a progresivním edémem reprezentujícím progresi nádoru nebo symptomatické radiační následky. Všichni účastníci dostanou stejnou dávku 25 mg SQ denně, což by znamenalo 350 mg za 14 dní nebo 5 mg/kg/14 dní pro 70 kg pacienta – stejnou celkovou dávku používanou v evropské sérii GBM a stejnou dávku jako se používá k léčbě metastatického karcinomu tlustého střeva. Je známo, že roztok bevacizumabu je stabilní v chlazených předplněných injekčních stříkačkách(17) a účastníci by si je vzali domů a sami si je aplikovali po způsobu nízkomolekulárního heparinu. Účastníci by dostávali týdenní hodnocení toxicity a MRI po 3 týdnech s hledáním důkazů o odpovědi ve smyslu snížení zlepšení a edému; viz část 11. Účastníci s odpovědí by pokračovali v léčbě SQ bevacizumabem, dokud by nadále pociťovali klinický přínos. Účastníkům, kteří nereagují, progredují po počáteční odpovědi nebo se setkají s toxicitou specifickou pro subkutánní cestu injekce nebo přeruší účast ve studii z jakéhokoli důvodu, bude nabídnuta konverze na standardní IV bevacizumab jako standardní péče nebo jiná léčba, pokud je to vhodné a dostupné. Jako sekundární cíl bude sledováno zlepšení zlepšení/edému u účastníků, kteří přešli na standardní IV bevacizumab nebo kombinace obsahující bevacizumab.

2.4 Studie by byla provedena jako stadium Simona 2 s očekávanou mírou odezvy, pokud jde o zesílení/edém 90 %. Pokud méně než 5 z počátečních 6 účastníků vykáže odpověď, studie bude ukončena a cesta SQ bude považována za neúčinnou. Pokud odpoví >4 ze 6, pak se přírůstek rozšíří na celkem 13 pacientů. Viz část 10.1 níže.

2.5 Pohodlí režimu SQ by prospělo některým pacientům s GBM. Současný požadavek na IV terapii vyžaduje, aby pacient cestoval do onkologického infuzního centra a měl zaveden IV přístup každý druhý týden, což je namáhavé a těžkopádné. Kromě toho, pokud by bevacizumab byl účinným SQ pro pacienty s GBM, nabídlo by to vyhlídku, že SQ bevacizumab bude studován u jiných onemocnění s cílem navrhnout ambulantní režimy a osvobodit pacienty z infuzního centra. Příklady zahrnují rakovinu vaječníků (u níž udržovací monoterapie bevacizumabem zlepšuje přežití), dědičnou hemoragickou telangiektázii a v kombinaci s jinými subkutánními nebo perorálními léky (např. kapecitabin, interferon) k léčbě metastatických solidních nádorů.