Badanie podskórnego bewacizumabu w nawrotowym / postępującym glejaku wielopostaciowym

1.1 Główny cel: Opisanie odsetka odpowiedzi na MRI w odniesieniu do obrzęku i wzmocnienia glejaka wielopostaciowego oraz wzmocnienia mózgu związanego z napromienianiem podczas codziennego leczenia bewacyzumabem podskórnie (SQ). Szczegółowe informacje na temat oceny odpowiedzi znajdują się w sekcji 11.

1.2 Cele drugorzędne: 1.2.1 Scharakteryzowanie toksyczności bewacyzumabu SQ. 1.2.2 Opisanie wskaźnika odpowiedzi zgodnie z głównym celem (powyżej) u uczestników badania, którzy z jakiegokolwiek powodu przerwali leczenie bewacyzumabem SQ i kontynuują leczenie standardowym bewacyzumabem dożylnym lub połączeniem zawierającym bewacyzumab.

2 WPROWADZENIE 2.1 Bewacizumab jest lekiem przeciwnowotworowym opartym na przeciwciałach monoklonalnych skierowanym przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), który został zatwierdzony przez FDA do leczenia glejaka wielopostaciowego. W badaniach klinicznych bewacyzumabu u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (GBM) udokumentowano odsetek obrzęków i odpowiedzi wzmacniającej między 75 a 100%, z wynikającą z tego poprawą objawów neurologicznych i zmniejszeniem zapotrzebowania na kortykosteroidy.(1-3) Zatwierdzenie przez FDA opierało się na wskaźniku odpowiedzi; nie ma dowodów na to, że bewacyzumab przedłuża przeżycie u pacjentów z GBM. Pokrewny antagonista VEGF, cediranib, może zmniejszać obrzęk mózgu w sposób porównywalny z bewacyzumabem(4), ale w niedawnym badaniu III fazy nie udało mu się przedłużyć przeżycia pacjentów z GBM.(5) Tak więc bewacyzumab pozostaje ściśle paliatywny dla pacjentów z GBM, chorobą, która w każdym przypadku nie jest uważana za uleczalną za pomocą dostępnych metod leczenia.

2.2 Większość środków terapeutycznych opartych na przeciwciałach monoklonalnych pozostaje skuteczna po podaniu podskórnym zamiast dożylnym.(6-9) Przedkliniczne dane na zwierzętach pokazują, że dotyczy to również bewacyzumabu, ze 100% biodostępnością dla SQ w porównaniu z podaniem IV.(10) W mysim modelu guza bewacyzumab SQ dawał lepsze efekty przeciwnowotworowe niż bewacyzumab podawany dożylnie.(11) Niektóre terapie są również mniej toksyczne, gdy są podawane podskórnie – niedawnym przykładem jest bortezomib, który powoduje mniej neuropatii po podaniu SQ zamiast IV, ale jest równie skuteczny przeciwko szpiczakowi.(12) Jest to prawdopodobnie spowodowane niższymi dawkami szczytowymi. Nie ma opublikowanej korelacji między dawką bewacyzumabu a częstością występowania częstych działań niepożądanych, do których należą nadciśnienie tętnicze i białkomocz, a także mniej powszechnych, ale bardziej niebezpiecznych działań toksycznych, takich jak perforacja jelita. Jeśli te toksyczności odnoszą się do dawek szczytowych uzyskanych po podaniu dożylnym, może być tak, że są one rzadsze w schemacie dawkowania, w którym podawanie SQ daje niską stałą i stabilną dawkę. Nie jest jasne, jaka dawka SQ bewacyzumabu jest konieczna do uzyskania korzyści w GBM. Chociaż dawka zatwierdzona przez FDA wynosi 10 mg/kg co 14 dni, wcześniejsze europejskie badania GBM stosowały dawkę 5 mg/kg co 14 dni i dawały podobne wskaźniki odpowiedzi.(1) Ta niepewność co do wymaganej dawki dotyczy w rzeczywistości wszystkich chorób, w których stosuje się bewacyzumab; przykład można zobaczyć w dwóch jednocześnie opublikowanych badaniach III fazy dotyczących raka jajnika, z których jedno stosowało leczenie podtrzymujące bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie, a w drugiej połowie tę samą dawkę 7,5 mg/kg co 3 tygodnie, przy czym badanie z niższą dawką rzeczywiście uzyskało lepsze przeżycie dla uczestników w porównaniu z wyższymi.(13, 14) Możliwe, że przynajmniej w GBM niższe dawki mogą być lepsze. Niektórzy teoretyzują, że niedotlenienie wywołane przez leczenie antyangiogenne promuje bardziej agresywny, naciekający fenotyp nowotworu. Niektórzy uważają, że mniej całkowita blokada VEGF zmniejszyłaby wynikającą z tego niedotlenienie i konwersję do tego agresywnego fenotypu.(15) Niedawna retrospektywna seria wykazała, że ​​pacjenci z GBM, którzy napotkali toksyczność bewacyzumabu i przeszli redukcję dawki, mają dłuższe przeżycie niż pacjenci z GBM leczeni w tym samym czasie, którzy kontynuują leczenie w dawce 10 mg/kg co 14 dni.(16) Dlatego etyczne, a być może nawet korzystne, jest zbadanie niższych dawek bewacyzumabu w leczeniu GBM.

2.3 Szybki i prawie powszechny wskaźnik odpowiedzi u pacjentów z GBM w zakresie wzmocnienia i obrzęku wraz z bezpośrednią korzyścią paliatywną wynikającą z monoterapii bewacyzumabem sprawia, że ​​jest to doskonała populacja do zbadania alternatywnego schematu dawkowania. W tym badaniu badacze proponują zbadanie podskórnego podawania bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z GBM i postępującym obrzękiem reprezentującym progresję guza lub objawowe następstwa promieniowania. Wszyscy uczestnicy otrzymają taką samą dawkę 25 mg SQ dziennie, co przełoży się na 350 mg przez 14 dni lub 5 mg/kg/14 dni dla pacjenta ważącego 70 kg – taką samą całkowitą dawkę stosowaną w europejskich seriach GBM i taką samą dawkę jak jest stosowany w leczeniu raka okrężnicy z przerzutami. Wiadomo, że roztwór bewacyzumabu jest stabilny w schłodzonych ampułko-strzykawkach(17), a uczestnicy zabierali je do domu, wstrzykując sobie w sposób podobny do heparyny drobnocząsteczkowej. Uczestnicy otrzymywaliby cotygodniową ocenę toksyczności i MRI po 3 tygodniach w poszukiwaniu dowodów odpowiedzi pod względem zmniejszenia wzmocnienia i obrzęku; patrz sekcja 11. Uczestnicy z odpowiedzią kontynuowaliby leczenie bewacyzumabem SQ tak długo, jak długo odczuwaliby korzyści kliniczne. Uczestnikom nieodpowiadającym na leczenie, postępującym po początkowej odpowiedzi lub napotkającym toksyczność specyficzną dla podskórnej drogi wstrzyknięcia lub przerywającym udział w badaniu z jakiegokolwiek powodu zaproponowano konwersję na standardowy bewacyzumab dożylny jako standardową opiekę lub inne leczenie, jeśli jest to właściwe i dostępne. Poprawa wzmocnienia/obrzęku wśród uczestników przechodzących na standardowy bewacyzumab dożylny lub kombinacje zawierające bewacyzumab będzie śledzona jako drugorzędowy punkt końcowy.

2.4 Badanie zostanie przeprowadzone jako etap Simon 2, przy oczekiwanym wskaźniku odpowiedzi w zakresie wzmocnienia/obrzęku na poziomie 90%. Jeśli mniej niż 5 z początkowych 6 uczestników wykaże odpowiedź, badanie zostanie zakończone, a trasa SQ zostanie uznana za nieskuteczną. Jeśli > 4 z 6 odpowie, wówczas naliczanie powiększy się do łącznie 13 pacjentów. Patrz sekcja 10.1 poniżej.

2.5 Wygoda schematu SQ byłaby korzystna dla niektórych pacjentów z GBM. Obecne wymagania dotyczące terapii dożylnej wymagają od pacjenta podróży do centrum infuzyjnego onkologii i zakładania dostępu dożylnego co drugi tydzień, co jest uciążliwe i uciążliwe. Ponadto, gdyby bewacyzumab był skuteczny SQ u pacjentów z GBM, stwarzałoby to perspektywę badania bewacyzumabu SQ w innych chorobach w celu opracowania schematów leczenia ambulatoryjnego i uwolnienia pacjentów z centrum infuzyjnego. Przykłady obejmują raka jajnika (w przypadku którego podtrzymująca monoterapia bewacyzumabem poprawia przeżycie), dziedziczna teleangiektazja krwotoczna oraz w skojarzeniu z innymi lekami podawanymi podskórnie lub doustnie (np. kapecytabina, interferon) w leczeniu przerzutowych guzów litych.