再発または難治性の慢性リンパ性白血病または転移性または手術で切除できない小リンパ球性リンパ腫の患者の治療におけるレナリドミド、イブルチニブ、およびリツキシマブ

包含基準:

• 患者は、組織学的に確認された転移性または切除不能な悪性腫瘍を持っている必要があり、標準的な治癒または緩和措置が存在しないか、もはや効果的ではありません。 -以前に治療され、病理学的に確認された慢性リンパ球性白血病（CLL）または小リンパ球性リンパ腫（SLL）。 CLL の診断は、末梢血中に 5 x 10^9 クローン B リンパ球/L が存在することによって定義されます。リンパ球集団のクローン性は、フローサイトメトリーと次の表面マーカーの実証により確立されます: CD5、CD23、CD19、CD20、およびカッパまたはラムダ免疫グロブリンの存在。 SLL の診断は、末梢血中のクローン B リンパ球が 5 x 10^9/L 未満であり、リンパ節の腫大または臓器肥大の臨床的または X 線像の特徴が認められ、リンパ節に SLL 細胞が認められる場合に行うことができるノード生検;制度上のフローサイトメトリーまたは免疫組織化学により、CD20 抗原の発現を確認する必要があります。患者はリヒターの変容の病歴を持っていない可能性があります
• 化学療法または免疫療法（例えば、モノクローナル抗体ベースの治療）、放射線療法を含むCLLまたはSLLの以前の全身療法は、登録から4週間以内;登録後6週間以内に以前のカルムスチン（BCNU）またはマイトマイシンCがない;登録後 1 年以内に放射免疫療法を受けていない。 -研究に入る前の2週間以内にコルチコステロイドを投与していない、ただし、非悪性疾患の維持療法（= <プレドニゾンを毎日20 mgまたは同等）を除く
• 患者は以前に自家幹細胞移植を受けていた可能性があります。同種幹細胞移植の前歴なし
• 患者は、曝露から少なくとも2年が経過している限り、以前にレナリドミドを投与された可能性があり、患者は以前にレナリドミドを投与されている間に進行を経験していない可能性があります
• -登録前の任意の時点でブルトンのチロシンキナーゼ阻害剤はありません
• -イブルチニブ、レナリドマイドまたはリツキシマブに類似した化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴、またはマウスタンパク質またはリツキシマブの成分に対する過敏症

• 測定可能な疾患は、身体検査または画像検査のいずれかに存在する必要があります。測定不可能な疾患のみは受け入れられません。 1cmを超える腫瘍塊は許容されます。測定不能と見なされる病変には、次のものがあります。

  • 骨病変（存在する場合は病変に注意する必要があります）
  • 腹水
  • 胸水/心嚢液
  • 皮膚・肺リンパ管炎
  • 骨髄（SLLまたはCLLの関与に注意）
• -併用承認された抗がん療法または治験薬はありません
• 活動性または制御不能な自己免疫性溶血性貧血または特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の患者は除外されます。 -生命を脅かす出血のリスクを高める可能性のある輸血依存性血小板減少症または出血/凝固障害のある患者は除外されます
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスは<2でなければなりません

• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染している患者は、以下を満たす場合に適格です。

  • B型またはC型肝炎との同時感染の証拠はない
  • CD4+ 細胞数 >= 400/mm^3
  • HIVの耐性株の証拠はない
• 中枢神経系 (CNS) の CLL/SLL と診断された患者は、CNS 疾患が治療されている場合にのみ適格です。患者は神経学的に安定していなければならず、ステロイドや抗けいれん薬を服用していない間は症状が進行することはありません。 CNS 治療から少なくとも 28 日が経過している必要があり、患者は治療に関連するすべての毒性から回復している必要があります。 -生命を脅かす出血のリスクを高める可能性のある輸血依存性血小板減少症または出血/凝固障害のある患者は除外されます
• 活動性のB型またはC型肝炎感染の証拠がない（B型肝炎表面抗原陽性[HBsAg +]、ポリメラーゼ連鎖反応[PCR]によるB型肝炎デオキシリボ核酸[DNA]陽性、または抗C型肝炎ウイルス[HCV]抗体）; -HBsAg陰性である肝炎コア抗体（HBcAb）血清陽性患者は、HBV DNA検査による活動性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の証拠について綿密に監視され、ラミブジンによる抑制療法または他のHBV抑制療法を受ける場合に適格です。リツキシマブの最終投与
• 患者は妊娠しておらず、看護を受けていない必要があります。発育中のヒト胎児に対するイブルチニブの影響は不明です。この理由と、この試験で使用される B 細胞受容体キナーゼ阻害剤や他の治療薬は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、2 種類の避妊方法（ホルモンまたはバリア法）を使用することに同意する必要があります。避妊;禁欲）研究への参加前および研究参加期間中
• 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびイブルチニブの中止後少なくとも3日間、レナリドマイドの中止後28日、および中止後12か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要がありますリツキシマブ
• 出産の可能性がある女性 (FCBP) は、レナリドマイドのサイクル 1 を開始する前の 10 ～ 14 日以内と 24 時間以内に、感度が少なくとも 25 mIU/mL の血清または尿妊娠検査で陰性でなければなりません。さらに、異性間性交を継続的に控えるか、レナリドマイドを開始する少なくとも 28 日前に、1 つの非常に効果的な方法ともう 1 つの効果的な方法の 2 つの許容可能な避妊方法を同時に開始する必要があります。 FCBP は、進行中の妊娠検査にも同意する必要があります。男性は、精管切除が成功した場合でも、FCBP との性的接触中にラテックス コンドームを使用することに同意する必要があります。 FCBP は性的に成熟した女性で、1) 子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない。または 2) 少なくとも連続 24 か月間、自然に閉経後になっていない (つまり、過去 24 か月連続で月経があった);すべての患者は、訓練を受けたカウンセラーから 28 日ごとに、妊娠の予防措置と胎児への曝露のリスクについてカウンセリングを受ける必要があります。
• 避妊は、治療開始の 28 日前、この研究への参加中、投与中断中、およびイブルチニブの中止後少なくとも 3 日間、レナリドミドの中止の 28 日後、およびリツキシマブの中止の 12 か月後に推奨されます。
• 既知のヒト抗キメラ抗体（HACA）陽性の病歴はありません。これは、臨床的に示されない限り、登録前に確認する必要はありません
• 平均余命は 60 日を超えている必要があります
• -多形紅斑、中毒性表皮壊死融解症またはスティーブンス・ジョンソン症候群の病歴がない
• -制御されていない発作の履歴はありません
• 積極的な免疫抑制を必要とする自己免疫疾患がない
• -過去6か月以内に脳卒中または頭蓋内出血がない
• 治療前28日以内に大きな手術を受けていない; -治療前5日以内に小さな手術をしない
• -うっ血性心不全、心筋梗塞、不安定狭心症、制御不能な不整脈、またはニューヨーク心臓協会機能分類によって定義されたクラス3または4の心疾患の病歴はありません 過去6か月
• -進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患はありません

• 以下にリストされている例外を除いて、以前の悪性腫瘍はありません:

  • -根治目的で治療され、スクリーニング前に3年以上活動性疾患の証拠がなく、治療する医師による再発のリスクが低い（<30％）と感じられた悪性腫瘍
  • -適切に治療された非黒色腫性皮膚がんまたは悪性黒子黒色腫で、現在の疾患の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内子宮頸癌（現在の疾患の証拠がない）
• ワルファリンまたは類似のビタミン K 拮抗薬の使用なし
• -研究に参加する前の2週間以内に経口または静脈内コルチコステロイドを使用していない
• 吸入ステロイドは許可されています
• カプセルを飲み込むことができない患者、または吸収不良症候群、小腸の切除、または小腸に影響を与える不十分に制御された炎症性腸疾患など、胃腸機能に重大な影響を与えるおよび/または小腸の吸収を阻害する疾患は不適格です
• -患者は、スクリーニングおよび無作為化の前に少なくとも14日を必要とするペグ化G-CSF（ペグフィルグラスチム）およびダルボポエチンを除いて、治験薬の初回投与の少なくとも7日前に成長因子または輸血を受けるべきではありません
• 絶対好中球数 > 750 細胞/mcL (0.75 x 10^9/L)
• 血小板数 > 50,000 細胞/mcL (50 x 10^9/L)
• ヘモグロビン > 8.0 g/dL
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) (ギルバート症候群または肝臓の疾患浸潤が存在しない場合)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 3.0 x 機関 ULN
• 推定クレアチニンクリアランス (推定) 糸球体濾過率 (GFR) >= 30 mL/分/1.73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）=<1.5 x ULNおよび部分トロンボプラスチン時間（PTT）（活性化部分トロンボプラスチン時間[aPTT]）<1.5 x ULN
• 治療中の悪性腫瘍が関連臓器に関与している場合、臓器機能の最小要件が免除される場合があります。

除外基準:

• 化学療法 = < 研究治療および/またはモノクローナル抗体の最初の投与の 21 日前 = < 研究治療の最初の投与の 6 週間前
• -ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤への以前の暴露
• 既知の脳転移を有する患者は、予後が不良であり、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害をしばしば発症するため、この臨床試験から除外する必要があります。
• イブルチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -イブルチニブの初回投与前7日以内に強力なシトクロムP450（CYP）3A阻害剤を投与された患者、または強力なCYP3A阻害剤による継続的な治療が必要な患者
• -進行中または活動的な感染症、または全身性抗生物質を必要とする感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患 研究要件の遵守を制限する; -全身治療を必要とする最近の感染症は、治験薬の初回投与の14日以上前に治療を完了する必要があります
• 妊娠中および授乳中の女性はこの研究から除外されます。妊娠中の女性は、イブルチニブが催奇形性または流産作用の可能性があるチロシンキナーゼ阻害剤であるため、この研究では除外されています。母親のイブルチニブによる治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが潜在的なリスクがあるため、母親がイブルチニブで治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります
• 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は適格です。患者の CD4 数が制度上の正常下限を下回らない限り
• -制御されていない自己免疫性溶血性貧血または特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の結果として（またはによって証明されるように）血小板またはヘモグロビン（Hgb）レベルが低下します 治験薬の初回投与前の4週間以内
• 輸血依存性血小板減少症の存在
• 毎日 20 mg 以上のプレドニゾン相当のコルチコステロイドを毎日必要とする患者は登録しないでください。コルチコステロイドを中止できる場合 (または、プレドニゾンまたは同等物を 1 日あたり 20 mg 未満に減らすことができる場合)、中止または減量は、初回投与の少なくとも 7 日前に行う必要があります。

• 以下を除く悪性腫瘍の既往歴：

  • -治癒目的で治療された悪性腫瘍であり、スクリーニング前に3年以上活動性疾患の証拠がなく、治療する医師によって再発のリスクが低いと感じられた
  • -適切に治療された非黒色腫性皮膚がんまたは悪性黒子黒色腫で、現在の疾患の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内子宮頸癌（現在の疾患の証拠がない）
• -制御不能な不整脈、うっ血性心不全、またはニューヨーク心臓協会機能分類によって定義されたクラス3または4のうっ血性心不全、または心筋梗塞、不安定狭心症、または6か月以内の急性冠症候群の病歴など、現在活動中の臨床的に重要な心血管疾患無作為化の前に
• カプセルを飲み込めない、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、胃または小腸の切除、症候性炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎、または部分的または完全な腸閉塞
• 活動性のB型またはC型肝炎感染を反映する血清学的状態; B型肝炎コア抗体、B型肝炎表面抗原（HBsAg）、またはC型肝炎抗体が陽性の患者は、登録前にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）が陰性でなければなりません。 (PCR陽性患者は除外されます)
• -登録前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴
• -研究者の意見では、生命を脅かす病気、病状、または臓器系の機能障害により、患者の安全が損なわれたり、研究が過度のリスクにさらされたりする可能性があります
• ワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬の併用
• -コルチコステロイド以外の同時全身免疫抑制療法（例、シクロスポリンA、タクロリムスなど）治験薬の初回投与から28日以内
• -治験薬の初回投与から4週間以内に弱毒生ワクチンを接種
• -以前の抗がん療法からの未解決の毒性、有害事象の共通用語基準（CTCAE、バージョン4）、グレード= <1、または脱毛症を除く包含/除外基準で指示されたレベルに解決されていないと定義されています
• -既知の出血性疾患（フォン・ヴィレブランド病など）または血友病
• -治験薬の初回投与から4週間以内の大手術
• -必要なすべての研究評価および手順に参加したくない、または参加できない
• -現在活動的で臨床的に重大な肝障害（>= NCI / Child Pugh分類による中等度の肝障害）