Lenalidomid, Ibrutinib og Rituximab ved behandling av pasienter med tilbakefall eller refraktær kronisk lymfatisk leukemi eller lite lymfatisk lymfom som er metastatisk eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for; tidligere behandlet, patologisk bekreftet kronisk lymfatisk leukemi (KLL) eller lite lymfatisk lymfom (SLL) som krever i henhold til National Cancer Institute (NCI) arbeidsgrupperetningslinjer for behandling av KLL; diagnosen CLL er definert av tilstedeværelsen av 5 x 10^9 klonale B-lymfocytter/L i det perifere blodet; klonalitet av lymfocyttpopulasjonen er etablert med flowcytometri og demonstrasjon av følgende overflatemarkører: CD5, CD23, CD19, CD20 og tilstedeværelsen av enten kappa- eller lambda-immunoglobuliner; diagnosen SLL kan stilles med påvisning av < 5 x 10^9 klonale B-lymfocytter/L i det perifere blodet, med kliniske eller radiografiske trekk ved forstørrede lymfeknuter eller organomegali, og påvisning av SLL-celler i lymfen node biopsi; institusjonell flowcytometri eller immunhistokjemi må bekrefte CD20-antigenekspresjon; pasienter kan ikke ha hatt en historie med Richters transformasjon
• Ingen tidligere systemisk terapi for KLL eller SLL inkludert kjemoterapi eller immunterapi (f.eks. monoklonalt antistoff-basert terapi), strålebehandling, innen 4 uker etter registrering; ingen tidligere karmustin (BCNU) eller mitomycin C innen 6 uker etter registrering; ingen radioimmunterapi innen et år etter påmelding; ingen kortikosteroider administrert innen 2 uker før studiestart, bortsett fra vedlikeholdsbehandling (=< prednison 20 mg daglig eller tilsvarende) for en ikke-malign sykdom
• Pasienter kan ha hatt en tidligere autolog stamcelletransplantasjon; ingen tidligere historie med allogen stamcelletransplantasjon
• Pasienter kan ha fått lenalidomid tidligere så lenge det har gått minst to år siden eksponeringen og pasienten kan ikke ha opplevd progresjon mens de tidligere fikk lenalidomid
• Ingen Brutons tyrosinkinasehemmer på noe tidspunkt før påmelding
• Ingen historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ibrutinib, lenalidomid eller rituximab eller overfølsomhet overfor murine proteiner eller noen komponent i rituximab

• Målbar sykdom må være til stede enten ved fysisk undersøkelse eller bildediagnostikk; ikke-målbar sykdom alene er ikke akseptabel; enhver tumormasse > 1 cm er akseptabel; lesjoner som anses som ikke-målbare inkluderer følgende:

  • Benlesjoner (lesjoner hvis tilstede bør noteres)
  • Ascites
  • Pleural/perikardiell effusjon
  • Lymfangitt cutis/pulmonis
  • Benmarg (involvering av SLL eller CLL bør noteres)
• Ingen samtidig godkjente kreftbehandlinger eller undersøkelsesmidler
• Pasienter med aktiv eller ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) er ekskludert; Pasienter som har transfusjonsavhengig trombocytopeni eller blødnings-/koagulasjonsforstyrrelser som kan øke risikoen for livstruende blødninger er ekskludert
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus må være < 2

• Pasienter med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller følgende:

  • Ingen tegn på samtidig infeksjon med hepatitt B eller C
  • CD4+ celletall >= 400/mm^3
  • Ingen bevis for resistente stammer av HIV
• Pasienter med en tidligere diagnose av CLL/SLL i sentralnervesystemet (CNS) er kun kvalifisert dersom CNS-sykdommen har blitt behandlet; Pasienter må være nevrologisk stabile, uten progredierende symptomer mens de er av med steroider og antikonvulsiva; minst 28 dager må ha gått siden CNS-behandling, og pasienten må ha kommet seg etter alle tilknyttede toksisiteter ved behandlingen; Pasienter som har transfusjonsavhengig trombocytopeni eller blødnings-/koagulasjonsforstyrrelser som kan øke risikoen for livstruende blødninger er ekskludert
• Ingen bevis på aktive hepatitt B- eller C-infeksjoner (hepatitt B overflateantigenpositiv [HBsAg +], hepatitt B deoksyribonukleinsyre [DNA] positiv ved polymerasekjedereaksjon [PCR], eller anti-hepatitt C-virus [HCV] antistoffer); hepatittkjerneantistoff (HBcAb) seropositive pasienter som er HBsAg-negative er kvalifisert hvis de overvåkes nøye for bevis på aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon ved HBV-DNA-testing og mottar undertrykkende terapi med lamivudin eller annen HBV-undertrykkende behandling inntil 6 måneder etter siste rituximab-dose
• Pasienter må være ikke-gravide og ikke ammende; effekten av ibrutinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi B-celle reseptor kinasehemmere så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke to former for prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet
• Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 3 dager etter seponering av ibrutinib, 28 dager etter seponering av lenalidomid og 12 måneder etter seponering av rituximab
• Kvinner i fertil alder (FCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml innen 10-14 dager og igjen innen 24 timer før syklus 1 med lenalidomid starter; videre må de enten forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heteroseksuelle samleie eller begynne TO akseptable metoder for prevensjon: én svært effektiv metode og én ekstra effektiv metode SAMTIDIG, minst 28 dager før start med lenalidomid; FCBP må også godta pågående graviditetstesting; menn må godta å bruke latekskondom under seksuell kontakt med en FCBP, selv om de har hatt en vellykket vasektomi; en FCBP er en kjønnsmoden kvinne som: 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens på noe tidspunkt i de foregående 24 påfølgende månedene); alle pasienter må rådføres av en utdannet rådgiver hver 28. dag om forholdsregler ved graviditet og risiko for fostereksponering
• Prevensjon anbefales i 28 dager før behandlingsstart, mens du deltar i denne studien, under doseavbrudd og i minst 3 dager etter seponering av ibrutinib, 28 dager etter seponering av lenalidomid og 12 måneder etter seponering av rituximab.
• Ingen historie med kjent positivitet for humant anti-kimerisk antistoff (HACA); dette må ikke kontrolleres før påmelding med mindre det er klinisk indisert
• Forventet levealder må være større enn 60 dager
• Ingen historie med erythema multiforme, toksisk epidermal nekrolyse eller Stevens-Johnsons syndrom
• Ingen historie med ukontrollerte anfall
• Ingen autoimmun lidelse som krever aktiv immunsuppresjon
• Ingen hjerneslag eller intrakraniell blødning de siste 6 månedene
• Ingen større operasjon innen 28 dager før behandling; ingen mindre operasjon innen 5 dager før behandling
• Ingen historie med kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, ustabil angina, ukontrollert arytmi eller noen klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification i løpet av de siste 6 månedene
• Ingen ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav

• Ingen tidligere malignitet med unntakene som er oppført nedenfor:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom i mer enn 3 år før screening og følt seg med lav risiko (< 30 %) for tilbakefall av den behandlende legen
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanomatøs hudkreft eller lentigo maligna melanom uten nåværende tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten nåværende tegn på sykdom
• Ingen bruk av warfarin eller lignende vitamin K-antagonister
• Ingen oral eller intravenøs kortikosteroidbruk innen 2 uker før studiestart
• Inhalerte steroider er tillatt
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge kapsler, eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon og/eller hemmer absorpsjon av tynntarmen, slik som malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av tynntarmen eller dårlig kontrollert inflammatorisk tarmsykdom som påvirker tynntarmen, er ikke kvalifiserte
• Pasienter bør ikke motta vekstfaktorer eller transfusjoner i minst 7 dager før første dose av studiemedikamentet, med unntak av pegylert G-CSF (pegfilgrastim) og darbopoeitin som krever minst 14 dager før screening og randomisering
• Absolutt nøytrofiltall > 750 celler/mcL (0,75 x 10^9/L)
• Blodplateantall > 50 000 celler/mcL (50 x 10^9/L)
• Hemoglobin > 8,0 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (med mindre Gilberts syndrom eller sykdomsinfiltrasjon i leveren er tilstede)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institusjonell ULN
• Kreatininclearance estimert (estimert) glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 x ULN og partiell tromboplastintid (PTT) (aktivert partiell tromboplastintid [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Et minimumskrav til organfunksjon kan fravikes dersom maligniteten som behandles har involvering av det aktuelle organet

Ekskluderingskriterier:

• Kjemoterapi =< 21 dager før første administrasjon av studiebehandling og/eller monoklonalt antistoff =< 6 uker før første administrasjon av studiebehandling
• Tidligere eksponering for en Brutons tyrosinkinase (BTK)-hemmer
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ibrutinib
• Pasienter som fikk en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer innen 7 dager før første dose av ibrutinib eller pasienter som trenger kontinuerlig behandling med en sterk CYP3A-hemmer
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller en infeksjon som krever systemiske antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav; nylige infeksjoner som krever systemisk behandling må ha fullført behandling > 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien; gravide kvinner er ekskludert i denne studien fordi ibrutinib er en tyrosinkinasehemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ibrutinib, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med ibrutinib
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er kvalifisert; med mindre pasientens CD4-tall er under institusjonens nedre normalgrense
• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) som resulterer i (eller som bevist av) synkende blodplate- eller hemoglobinnivåer (Hgb) innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet
• Tilstedeværelse av transfusjonsavhengig trombocytopeni
• Pasienter som trenger daglige kortikosteroider med en prednisonekvivalent på >= 20 mg daglig bør ikke inkluderes; hvis kortikosteroider kan seponeres (eller reduseres til < 20 mg per dag med prednison eller tilsvarende), bør seponering eller dosereduksjon gjøres minst 7 dager før første dose

• Anamnese med tidligere malignitet, med unntak av følgende:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom tilstede i mer enn 3 år før screening og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanomatøs hudkreft eller lentigo maligna melanom uten nåværende tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten nåværende tegn på sykdom
• For tiden aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollert arytmi, kongestiv hjertesvikt eller kongestiv hjertesvikt i klasse 3 eller 4 som definert av New York Heart Association Functional Classification, eller historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før randomisering
• Ute av stand til å svelge kapsler, eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon
• Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon; pasienter som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff, hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), eller hepatitt C-antistoff, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) før registrering; (PCR-positive pasienter vil bli ekskludert)
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før påmelding
• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens sikkerhet, eller sette studien i urimelig risiko
• Samtidig bruk av warfarin eller andre vitamin K-antagonister
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling bortsett fra kortikosteroider (f.eks. ciklosporin A, takrolimus, etc.) innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet
• Uløste toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandling, definert som ikke løst til vanlige terminologikriterier for bivirkning (CTCAE, versjon 4), grad =< 1, eller til nivåene som er diktert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene med unntak av alopecia
• Kjente blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili
• Større operasjon innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet
• Uvillig eller ute av stand til å delta i alle nødvendige studieevalueringer og prosedyrer
• For tiden aktiv, klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon (>= moderat nedsatt leverfunksjon i henhold til NCI/Child Pugh-klassifiseringen)