재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병 또는 전이성이거나 수술로 제거할 수 없는 작은 림프구성 림프종 환자를 치료하기 위한 레날리도마이드, 이브루티닙 및 리툭시맙

포함 기준:

• 환자는 조직학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능하고 표준 치료 또는 완화 조치가 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않은 악성 종양을 가지고 있어야 합니다. 이전에 치료를 받았고 병리학적으로 확인된 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL)이 CLL의 치료를 위한 국립 암 연구소(NCI) 워킹 그룹 지침에 따라 필요합니다. CLL의 진단은 말초 혈액에 5 x 10^9 클론 B-림프구/L의 존재로 정의됩니다. 림프구 집단의 클론성은 유동 세포측정법 및 다음 표면 마커의 입증으로 확립됩니다: CD5, CD23, CD19, CD20 및 카파 또는 람다 면역글로불린의 존재; SLL의 진단은 말초 혈액에서 < 5 x 10^9 clonal B-lymphocytes/L, 림프절 비대 또는 기관 비대의 임상적 또는 방사선학적 특징, 그리고 림프에서 SLL 세포의 입증으로 이루어질 수 있습니다. 결절 생검; 제도적 유세포분석 또는 면역조직화학으로 CD20 항원 발현을 확인해야 합니다. 환자는 리히터 변형의 병력이 없었을 수 있습니다.
• 등록 4주 이내에 화학 요법 또는 면역 요법(예: 단클론 항체 기반 요법), 방사선 요법을 포함하여 CLL 또는 SLL에 대한 사전 전신 요법이 없습니다. 등록 6주 이내에 사전 카르무스틴(BCNU) 또는 미토마이신 C 없음; 등록 후 1년 이내에 방사선 면역 요법 없음; 비악성 질환에 대한 유지 요법(=< 프레드니손 매일 20mg 또는 등가물)을 제외하고, 연구 시작 전 2주 이내에 투여된 코르티코스테로이드 없음
• 환자는 이전에 자가 줄기 세포 이식을 받았을 수 있습니다. 동종 줄기 세포 이식의 이전 병력 없음
• 환자는 노출 후 최소 2년이 지났고 이전에 레날리도마이드를 받는 동안 진행을 경험하지 않은 한 이전에 레날리도마이드를 받았을 수 있습니다.
• 등록 전 어떠한 시점에서도 Bruton's tyrosine kinase inhibitor 없음
• 이브루티닙, 레날리도마이드 또는 리툭시맙과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물로 인한 알레르기 반응 또는 쥐 단백질 또는 리툭시맙의 모든 구성 요소에 대한 과민 반응의 병력 없음

• 신체 검사 또는 영상 연구에서 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 측정 불가능한 질병만으로는 허용되지 않습니다. 1cm를 초과하는 모든 종양 질량이 허용됩니다. 측정 불가능한 것으로 간주되는 병변에는 다음이 포함됩니다.

  • 뼈 병변(병변이 있는 경우 주목해야 함)
  • 복수
  • 흉막/심낭삼출액
  • 림프관염 피부/폐
  • 골수(SLL 또는 CLL에 의한 침범이 주목되어야 함)
• 수반되는 승인된 항암 요법 또는 어떠한 조사 제제도 없음
• 활동성 또는 조절되지 않는 자가면역 용혈성 빈혈 또는 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP) 환자는 제외됩니다. 생명을 위협하는 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 수혈 의존성 혈소판 감소증 또는 출혈/응고 장애가 있는 환자는 제외됩니다.
• ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태는 < 2여야 합니다.

• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 환자는 다음을 충족하는 경우 자격이 있습니다.

  • B형 또는 C형 간염 동시 감염 증거 없음
  • CD4+ 세포 수 >= 400/mm^3
  • HIV 내성 변종의 증거 없음
• 중추신경계(CNS)에서 CLL/SLL로 사전 진단을 받은 환자는 CNS 질환이 치료된 경우에만 자격이 있습니다. 환자는 스테로이드와 항경련제를 사용하지 않는 동안 진행성 증상 없이 신경학적으로 안정해야 합니다. CNS 치료 후 최소 28일이 경과해야 하며 환자는 치료와 관련된 모든 독성에서 회복되어야 합니다. 생명을 위협하는 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 수혈 의존성 혈소판 감소증 또는 출혈/응고 장애가 있는 환자는 제외됩니다.
• 활성 B형 또는 C형 간염 감염의 증거가 없음(B형 간염 표면 항원 양성[HBsAg+], 중합효소 연쇄 반응[PCR]에 의해 양성인 B형 간염 데옥시리보핵산[DNA] 또는 항-C형 간염 바이러스[HCV] 항체); HBsAg 음성인 간염 코어 항체(HBcAb) 혈청 양성 환자는 HBV DNA 검사를 통해 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거를 면밀히 모니터링하고 라미부딘 또는 기타 HBV 억제 요법으로 억제 요법을 받는 경우 자격이 있습니다. 마지막 리툭시맙 용량
• 환자는 임신 및 수유 중이 아니어야 합니다. 발달 중인 인간 태아에 대한 이브루티닙의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유와 B 세포 수용체 키나아제 억제제 제제 및 이 임상시험에 사용된 다른 치료제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성과 남성은 두 가지 형태의 피임법(호르몬 피임법 또는 장벽 피임법)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 피임, 금욕) 연구 시작 전 및 연구 참여 기간 동안
• 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 이브루티닙 중단 후 최소 3일 동안, 레날리도마이드 중단 후 28일 동안, 레날리도마이드 중단 후 12개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 리툭시맙
• 가임 여성(FCBP)은 레날리도마이드의 1주기 시작 전 10-14일 이내에 그리고 다시 24시간 이내에 민감도가 최소 25mIU/mL인 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 또한, 그들은 이성애 성교를 계속 금하겠다고 약속하거나 허용되는 두 가지 산아제한 방법을 시작해야 합니다. 레날리도마이드를 시작하기 최소 28일 전에 동시에 하나의 매우 효과적인 방법과 하나의 추가 효과적인 방법을 시작해야 합니다. FCBP는 또한 진행 중인 임신 테스트에 동의해야 합니다. 남성은 성공적인 정관 절제술을 받았더라도 FCBP와 성적 접촉을 하는 동안 라텍스 콘돔을 사용하는 데 동의해야 합니다. FCBP는 1) 자궁적출술 또는 양측 난소절제술을 받지 않은 성적으로 성숙한 여성입니다. 또는 2) 최소 연속 24개월 동안 자연적으로 폐경 후가 아니어야 합니다(즉, 지난 연속 24개월 동안 월경을 한 적이 없음). 모든 환자는 28일마다 훈련된 카운셀러에게 임신 예방 조치 및 태아 노출 위험에 대해 상담을 받아야 합니다.
• 치료 시작 전 28일 동안, 이 연구에 참여하는 동안, 용량 중단 동안, 그리고 이브루티닙 중단 후 최소 3일 동안, 레날리도마이드 중단 후 28일 동안, 리툭시맙 중단 후 12개월 동안 피임을 권장합니다.
• 알려진 인간 항-키메라 항체(HACA) 양성 이력 없음; 임상적으로 지시되지 않는 한 등록 전에 확인할 필요가 없습니다.
• 기대 수명은 60일 이상이어야 합니다.
• 다형 홍반, 독성 표피 괴사 또는 스티븐스-존슨 증후군의 병력 없음
• 조절되지 않는 발작의 병력 없음
• 적극적인 면역억제가 필요한 자가면역질환 없음
• 지난 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내출혈 없음
• 치료 전 28일 이내에 큰 수술을 하지 않은 경우; 치료 전 5일 이내에 경미한 수술을 하지 않은 경우
• 지난 6개월 동안 울혈성 심부전, 심근경색, 불안정 협심증, 조절되지 않는 부정맥 또는 뉴욕 심장 협회 기능 분류에서 정의한 클래스 3 또는 4 심장 질환의 병력이 없음
• 진행 중이거나 활동성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질병 없음

• 아래 나열된 예외를 제외하고 사전 악성 종양 없음:

  • 치료 목적으로 치료하고 스크리닝 전 3년 이상 활동성 질병의 증거가 없고 치료 의사가 재발 위험이 낮은(< 30%) 것으로 느끼는 악성 종양
  • 현재 질병의 증거가 없는 적절하게 치료된 비흑색종성 피부암 또는 악성 흑자 흑색종
  • 현재 질병의 증거가 없는 적절하게 치료된 자궁경부암종
• 와파린 또는 유사한 비타민 K 길항제를 사용하지 않음
• 연구 시작 전 2주 이내에 경구 또는 정맥 내 코르티코스테로이드 사용 없음
• 흡입 스테로이드 허용
• 캡슐을 삼킬 수 없거나 흡수 장애 증후군, 소장 절제 또는 소장에 영향을 미치는 제대로 조절되지 않는 염증성 장 질환과 같이 위장 기능에 중대한 영향을 미치거나 소장 흡수를 억제하는 질병이 있는 환자는 부적격입니다.
• 스크리닝 및 무작위화에 최소 14일이 소요되는 페길화된 G-CSF(페그필그라스팀) 및 다보포에이틴을 제외하고, 환자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 7일 동안 성장 인자 또는 수혈을 받아서는 안 됩니다.
• 절대 호중구 수 > 750 cells/mcL(0.75 x 10^9/L)
• 혈소판 수 > 50,000 cells/mcL(50 x 10^9/L)
• 헤모글로빈 > 8.0g/dL
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x 정상 상한(ULN)(길버트 증후군 또는 간 질환 침윤이 없는 경우)
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루탐산 옥살로아세트산 전이효소[SGOT])/알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 전이효소[SGPT]) =< 3.0 x 기관 ULN
• 크레아티닌 청소율 추정(예상) 사구체 여과율(GFR) >= 30mL/min/1.73 m^2(Cockcroft-Gault)
• 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) =< 1.5 x ULN 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)(활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간[aPTT]) < 1.5 x ULN
• 치료 중인 악성 종양이 관련 장기를 침범한 경우 최소 장기 기능 요구 사항이 면제될 수 있습니다.

제외 기준:

• 화학요법 = 연구 치료제 및/또는 단클론 항체의 첫 번째 투여 전 < 21일 = 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 < 6주
• Bruton's tyrosine kinase(BTK) 억제제에 대한 이전 노출
• 알려진 뇌 전이가 있는 환자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다.
• 이브루티닙과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 이브루티닙 첫 투여 전 7일 이내에 강력한 사이토크롬 P450(CYP) 3A 억제제를 투여받은 환자 또는 강력한 CYP3A 억제제로 지속적인 치료가 필요한 환자
• 진행 중이거나 활성 감염 또는 전신 항생제를 필요로 하는 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병; 전신 치료를 필요로 하는 최근 감염은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 > 14일에 요법을 완료할 필요가 있음
• 임산부 및 모유 수유 여성은 이 연구에서 제외됩니다. 이브루티닙이 최기형성 또는 유산 효과의 가능성이 있는 티로신 키나제 억제제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. 어머니를 이브루티닙으로 치료한 후 수유 중인 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 어머니가 이브루티닙으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 복합 항레트로바이러스 요법을 받는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 자격이 있습니다. 환자의 CD4 수치가 기관의 정상 하한치 미만이 아닌 한
• 통제되지 않는 자가면역 용혈성 빈혈 또는 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP)으로 인해 연구 약물의 첫 투여 전 4주 이내에 혈소판 또는 헤모글로빈(Hgb) 수치 감소(또는 이에 의해 입증됨)
• 수혈 의존성 혈소판 감소증의 존재
• 매일 >= 20mg의 프레드니손 등가물에서 매일 코르티코스테로이드를 필요로 하는 환자는 등록해서는 안 됩니다. 코르티코스테로이드를 중단할 수 있는 경우(또는 프레드니손 또는 이와 동등한 1일 20mg 미만으로 감소), 중단 또는 용량 감소는 첫 번째 용량 투여 최소 7일 전에 이루어져야 합니다.

• 다음을 제외한 이전 악성 종양의 병력:

  • 치료 목적으로 치료되고 스크리닝 전 3년 이상 활성 질환의 증거가 없고 치료 의사에 의해 재발 위험이 낮은 것으로 느껴지는 악성종양
  • 현재 질병의 증거가 없는 적절하게 치료된 비흑색종성 피부암 또는 악성 흑자 흑색종
  • 현재 질병의 증거가 없는 적절하게 치료된 자궁경부암종
• New York Heart Association Functional Classification에서 정의한 조절되지 않는 부정맥, 울혈성 심부전 또는 클래스 3 또는 4 울혈성 심부전과 같은 현재 활성 임상적으로 중요한 심혈관 질환 또는 6개월 이내에 심근 경색, 불안정 협심증 또는 급성 관상 동맥 증후군의 병력 무작위화 이전
• 캡슐을 삼킬 수 없거나 위장 기능에 중대한 영향을 미치는 질병, 위 또는 소장의 절제, 증상이 있는 염증성 장 질환 또는 궤양성 대장염, 부분 또는 전체 장 폐쇄
• 활동성 B형 또는 C형 간염 감염을 반영하는 혈청학적 상태; B형 간염 핵심 항체, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 항체에 대해 양성인 환자는 등록 전에 음성 중합효소 연쇄 반응(PCR)이 있어야 합니다. (PCR 양성 환자는 제외)
• 등록 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력
• 생명을 위협하는 질병, 의학적 상태 또는 연구자의 의견에 따라 환자의 안전을 위태롭게 하거나 연구를 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있는 장기 시스템 기능 장애
• 와파린 또는 기타 비타민 K 길항제의 병용
• 연구 약물의 첫 번째 투여 후 28일 이내에 코르티코스테로이드(예: 사이클로스포린 A, 타크로리무스 등) 이외의 병행 전신 면역억제 요법
• 연구 약물의 첫 투여 후 4주 이내에 약독화 생백신으로 예방접종을 받은 자
• 부작용에 대한 일반 용어 기준(CTCAE, 버전 4), 등급 =< 1, 또는 탈모증을 제외하고 포함/제외 기준에 지시된 수준으로 해결되지 않은 것으로 정의되는 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 독성
• 알려진 출혈 장애(예: 폰 빌레브란트병) 또는 혈우병
• 연구 약물의 첫 투여 후 4주 이내 대수술
• 모든 필수 연구 평가 및 절차에 참여할 의사가 없거나 참여할 수 없음
• 현재 활동적이고 임상적으로 유의한 간 장애(>= NCI/Child Pugh 분류에 따른 중등도 간 장애)