Le lénalidomide, l'ibrutinib et le rituximab dans le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire ou de petit lymphome lymphocytaire métastatique ou ne pouvant être éliminé par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée, métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces ; leucémie lymphocytaire chronique (LLC) ou petit lymphome lymphocytaire (SLL) précédemment traité et pathologiquement confirmé qui nécessite les directives du groupe de travail du National Cancer Institute (NCI) pour le traitement de la LLC ; le diagnostic de LLC est défini par la présence de 5 x 10^9 lymphocytes B clonaux/L dans le sang périphérique ; la clonalité de la population lymphocytaire est établie par cytométrie en flux et la mise en évidence des marqueurs de surface suivants : CD5, CD23, CD19, CD20 et la présence d'immunoglobulines kappa ou lambda ; le diagnostic de SLL peut être posé avec la mise en évidence de < 5 x 10 ^ 9 lymphocytes B clonaux / L dans le sang périphérique, avec les caractéristiques cliniques ou radiographiques de ganglions lymphatiques hypertrophiés ou d'organomégalie, et la mise en évidence de cellules SLL dans la lymphe biopsie ganglionnaire ; la cytométrie en flux institutionnelle ou l'immunohistochimie doit confirmer l'expression de l'antigène CD20 ; les patients peuvent ne pas avoir eu d'antécédents de transformation de Richter
• Aucune thérapie systémique antérieure pour la LLC ou la SLL, y compris la chimiothérapie ou l'immunothérapie (par exemple, la thérapie à base d'anticorps monoclonaux), la radiothérapie, dans les 4 semaines suivant l'inscription ; aucun antécédent de carmustine (BCNU) ou de mitomycine C dans les 6 semaines suivant l'inscription ; pas de radioimmunothérapie dans l'année suivant l'inscription ; pas de corticostéroïdes administrés dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude, sauf pour le traitement d'entretien (=< 20 mg de prednisone par jour ou équivalent) pour une maladie non maligne
• Les patients peuvent avoir déjà subi une autogreffe de cellules souches ; aucun antécédent de greffe allogénique de cellules souches
• Les patients peuvent avoir déjà reçu du lénalidomide tant qu'il s'est écoulé au moins deux ans depuis l'exposition et que le patient n'a pas connu de progression tout en recevant du lénalidomide auparavant
• Aucun inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton à aucun moment avant l'inscription
• Aucun antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ibrutinib, au lénalidomide ou au rituximab ou d'hypersensibilité aux protéines murines ou à l'un des composants du rituximab

• Une maladie mesurable doit être présente lors d'un examen physique ou d'études d'imagerie ; une maladie non mesurable seule n'est pas acceptable ; toute masse tumorale > 1 cm est acceptable ; les lésions considérées comme non mesurables comprennent les suivantes :

  • Lésions osseuses (les lésions si présentes doivent être notées)
  • Ascite
  • Épanchement pleural/péricardique
  • Lymphangite cutanée/pulmonaire
  • Moelle osseuse (l'implication de SLL ou CLL doit être notée)
• Aucun traitement anticancéreux approuvé concomitant ni aucun agent expérimental
• Les patients atteints d'anémie hémolytique auto-immune active ou non contrôlée ou de purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI) sont exclus ; les patients qui ont une thrombocytopénie dépendante des transfusions ou des troubles de saignement/coagulation qui peuvent augmenter le risque d'hémorragie menaçant le pronostic vital sont exclus
• Le statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) doit être < 2

• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles, à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

  • Aucune preuve de co-infection avec l'hépatite B ou C
  • Nombre de cellules CD4+ >= 400/mm^3
  • Aucune preuve de souches résistantes du VIH
• Les patients ayant déjà reçu un diagnostic de LLC/SLL dans le système nerveux central (SNC) ne sont éligibles que si la maladie du SNC a été traitée ; les patients doivent être neurologiquement stables, sans symptômes progressifs lorsqu'ils ne prennent pas de stéroïdes et d'anticonvulsivants ; au moins 28 jours doivent s'être écoulés depuis le traitement du SNC, et le patient doit s'être remis de toutes les toxicités associées au traitement ; les patients qui ont une thrombocytopénie dépendante des transfusions ou des troubles de saignement/coagulation qui peuvent augmenter le risque d'hémorragie menaçant le pronostic vital sont exclus
• Aucun signe d'infection active par l'hépatite B ou C (antigène de surface de l'hépatite B positif [HBsAg +], acide désoxyribonucléique [ADN] de l'hépatite B positif par réaction en chaîne par polymérase [PCR] ou anticorps anti-virus de l'hépatite C [VHC]); Les patients séropositifs pour les anticorps anti-HBc (HBcAb) qui sont négatifs pour l'HBsAg sont éligibles s'ils sont étroitement surveillés pour détecter des signes d'infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) par test ADN du VHB et reçoivent un traitement suppressif avec la lamivudine ou un autre traitement suppressif du VHB jusqu'à 6 mois après le dernière dose de rituximab
• Les patientes doivent être non enceintes et non allaitantes ; les effets de l'ibrutinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs des récepteurs kinases des lymphocytes B ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception (hormonale ou méthode de barrière). contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude
• Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 3 jours après l'arrêt de l'ibrutinib, 28 jours après l'arrêt du lénalidomide et 12 mois après l'arrêt du rituximab
• Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL dans les 10 à 14 jours et à nouveau dans les 24 heures précédant le début du cycle 1 de lénalidomide ; en outre, ils doivent soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels, soit commencer DEUX méthodes de contraception acceptables : une méthode très efficace et une méthode efficace supplémentaire EN MÊME TEMPS, au moins 28 jours avant de commencer le lénalidomide ; Le FCBP doit également accepter les tests de grossesse en cours ; les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors d'un contact sexuel avec un FCBP, même s'ils ont réussi une vasectomie ; une FCBP est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents) ; tous les patients doivent être conseillés par un conseiller qualifié tous les 28 jours sur les précautions à prendre pendant la grossesse et les risques d'exposition du fœtus
• La contraception est recommandée pendant 28 jours avant le début du traitement, pendant la participation à cette étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 3 jours après l'arrêt de l'ibrutinib, 28 jours après l'arrêt du lénalidomide et 12 mois après l'arrêt du rituximab
• Aucun antécédent de positivité connue des anticorps anti-chimériques humains (HACA) ; cela n'a pas à être vérifié avant l'inscription, sauf indication clinique
• L'espérance de vie doit être supérieure à 60 jours
• Aucun antécédent d'érythème polymorphe, de nécrolyse épidermique toxique ou de syndrome de Stevens-Johnson
• Aucun antécédent de crises incontrôlées
• Aucune maladie auto-immune nécessitant une immunosuppression active
• Aucun accident vasculaire cérébral ou hémorragie intracrânienne au cours des 6 derniers mois
• Aucune intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le traitement ; aucune intervention chirurgicale mineure dans les 5 jours précédant le traitement
• Aucun antécédent d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'arythmie incontrôlée ou de toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association au cours des 6 derniers mois
• Aucune maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

• Aucune malignité antérieure avec les exceptions énumérées ci-dessous :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans signe de maladie active depuis plus de 3 ans avant le dépistage et considérée comme à faible risque (< 30 %) de récidive par le médecin traitant
  • Cancer de la peau non mélanomateux ou mélanome à lentigo malin traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie
  • Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie
• Aucune utilisation de warfarine ou d'antagonistes similaires de la vitamine K
• Aucune utilisation de corticostéroïdes par voie orale ou intraveineuse dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude
• Les stéroïdes inhalés sont autorisés
• Les patients incapables d'avaler des gélules ou une maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale et/ou inhibant l'absorption de l'intestin grêle, comme le syndrome de malabsorption, la résection de l'intestin grêle ou une maladie intestinale inflammatoire mal contrôlée affectant l'intestin grêle ne sont pas éligibles
• Les patients ne doivent pas recevoir de facteurs de croissance ou de transfusions pendant au moins 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception du G-CSF pégylé (pegfilgrastim) et de la darbopoïtine qui nécessitent au moins 14 jours avant le dépistage et la randomisation.
• Nombre absolu de neutrophiles > 750 cellules/mcL (0,75 x 10^9/L)
• Numération plaquettaire > 50 000 cellules/mcL (50 x 10^9/L)
• Hémoglobine > 8,0 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si le syndrome de Gilbert ou la maladie d'infiltration du foie est présent)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 x LSN institutionnelle
• Clairance de la créatinine estimée (est.) Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) = < 1,5 x LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) (temps de thromboplastine partielle activée [aPTT]) < 1,5 x LSN
• Une exigence minimale de fonction d'organe peut être levée si la tumeur maligne traitée implique l'organe concerné

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie =< 21 jours avant la première administration du traitement à l'étude et/ou de l'anticorps monoclonal =< 6 semaines avant la première administration du traitement à l'étude
• Exposition antérieure à un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK)
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des effets indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ibrutinib
• Patients ayant reçu un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A dans les 7 jours précédant la première dose d'ibrutinib ou patients nécessitant un traitement continu avec un inhibiteur puissant du CYP3A
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une infection nécessitant des antibiotiques systémiques, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ; les infections récentes nécessitant un traitement systémique doivent avoir terminé le traitement> 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude ; les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'ibrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ibrutinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ibrutinib
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné sont éligibles ; sauf si le nombre de CD4 du patient est inférieur à la limite inférieure institutionnelle de la normale
• Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI) entraînant (ou mis en évidence par) une baisse des taux de plaquettes ou d'hémoglobine (Hb) dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Présence de thrombocytopénie dépendante des transfusions
• Les patients nécessitant des corticostéroïdes quotidiens à un équivalent de prednisone >= 20 mg par jour ne doivent pas être inclus ; si les corticostéroïdes peuvent être arrêtés (ou réduits à < 20 mg par jour de prednisone ou équivalent), l'arrêt ou la réduction de dose doit être effectué au moins 7 jours avant la première dose

• Antécédents de malignité, à l'exception de ce qui suit :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans signe de maladie active présente depuis plus de 3 ans avant le dépistage et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant
  • Cancer de la peau non mélanomateux ou mélanome à lentigo malin traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie
  • Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative actuellement active telle qu'arythmie non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive ou insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association, ou antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois avant la randomisation
• Incapacité d'avaler des gélules, ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète
• Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C ; les patients positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative avant l'inscription ; (Les patients positifs à la PCR seront exclus)
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription
• Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou mettre l'étude à un risque indu
• Utilisation concomitante de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K
• Traitement immunosuppresseur systémique concomitant autre que les corticostéroïdes (par exemple, cyclosporine A, tacrolimus, etc.) dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme n'ayant pas répondu aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE, version 4), grade = < 1, ou aux niveaux dictés dans les critères d'inclusion/exclusion à l'exception de l'alopécie
• Troubles hémorragiques connus (p. ex., maladie de von Willebrand) ou hémophilie
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Refus ou incapacité de participer à toutes les évaluations et procédures d'étude requises
• Insuffisance hépatique actuellement active, cliniquement significative (>= insuffisance hépatique modérée selon la classification NCI/Child Pugh)