Lenalidomida, Ibrutinibe e Rituximabe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária ou linfoma linfocítico pequeno que é metastático ou não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade confirmada histologicamente que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes; leucemia linfocítica crônica (CLL) ou linfoma linfocítico pequeno (SLL) previamente tratado e patologicamente confirmado que requer as Diretrizes do Grupo de Trabalho do National Cancer Institute (NCI) para o tratamento de CLL; o diagnóstico de LLC é definido pela presença de 5 x 10^9 linfócitos B clonais/L no sangue periférico; a clonalidade da população de linfócitos é estabelecida com citometria de fluxo e a demonstração dos seguintes marcadores de superfície: CD5, CD23, CD19, CD20 e a presença de imunoglobulinas kappa ou lambda; o diagnóstico de SLL pode ser feito com a demonstração de < 5 x 10^9 linfócitos B clonais/L no sangue periférico, com as características clínicas ou radiográficas de gânglios linfáticos aumentados ou organomegalia, e a demonstração de células SLL na linfa biópsia de linfonodo; citometria de fluxo institucional ou imuno-histoquímica devem confirmar a expressão do antígeno CD20; os pacientes podem não ter uma história de transformação de Richter
• Nenhuma terapia sistêmica anterior para CLL ou SLL, incluindo quimioterapia ou imunoterapia (por exemplo, terapia baseada em anticorpos monoclonais), radioterapia, dentro de 4 semanas após a inscrição; sem carmustina anterior (BCNU) ou mitomicina C dentro de 6 semanas após a inscrição; sem radioimunoterapia dentro de um ano da inscrição; nenhum corticosteróide administrado dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo, exceto para terapia de manutenção (=< prednisona 20 mg por dia ou equivalente) para uma doença não maligna
• Os pacientes podem ter feito um transplante autólogo de células-tronco anterior; sem história prévia de transplante alogênico de células-tronco
• Os pacientes podem ter recebido lenalidomida anteriormente, desde que tenham passado pelo menos dois anos desde a exposição e o paciente pode não ter sofrido uma progressão enquanto recebia lenalidomida anteriormente
• Nenhum inibidor de tirosina quinase de Bruton em nenhum momento antes da inscrição
• Sem história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a ibrutinibe, lenalidomida ou rituximabe ou hipersensibilidade a proteínas murinas ou a qualquer componente de rituximabe

• A doença mensurável deve estar presente no exame físico ou nos estudos de imagem; doença não mensurável por si só não é aceitável; qualquer massa tumoral > 1 cm é aceitável; As lesões consideradas não mensuráveis ​​incluem as seguintes:

  • Lesões ósseas (as lesões, se presentes, devem ser observadas)
  • ascite
  • Derrame pleural/pericárdico
  • Linfangite cutânea/pulmonar
  • Medula óssea (envolvimento por SLL ou LLC deve ser observado)
• Sem terapias anticancerígenas aprovadas concomitantes ou quaisquer agentes em investigação
• Pacientes com anemia hemolítica autoimune ativa ou não controlada ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) são excluídos; pacientes com trombocitopenia dependente de transfusão ou distúrbios de sangramento/coagulação que podem aumentar o risco de sangramento com risco de vida são excluídos
• O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve ser < 2

• Pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis, desde que atendam ao seguinte:

  • Nenhuma evidência de co-infecção com hepatite B ou C
  • contagem de células CD4+ >= 400/mm^3
  • Nenhuma evidência de cepas resistentes do HIV
• Pacientes com diagnóstico prévio de LLC/SLL no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis apenas se a doença do SNC tiver sido tratada; os pacientes devem estar neurologicamente estáveis, sem sintomas progressivos enquanto estiverem sem esteroides e anticonvulsivantes; pelo menos 28 dias devem ter se passado desde o tratamento do SNC, e o paciente deve ter se recuperado de todas as toxicidades associadas ao tratamento; pacientes com trombocitopenia dependente de transfusão ou distúrbios de sangramento/coagulação que podem aumentar o risco de sangramento com risco de vida são excluídos
• Nenhuma evidência de infecções ativas por hepatite B ou C (antígeno de superfície da hepatite B positivo [HBsAg +], ácido desoxirribonucléico [DNA] da hepatite B positivo por reação em cadeia da polimerase [PCR] ou anticorpos anti-vírus da hepatite C [HCV]); Os pacientes soropositivos para anticorpo central da hepatite (HBcAb) que são HBsAg negativos são elegíveis se forem monitorados de perto quanto à evidência de infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) por teste de DNA do VHB e receberem terapia supressiva com lamivudina ou outra terapia supressiva do VHB até 6 meses após o última dose de rituximabe
• As pacientes não devem estar grávidas nem amamentando; os efeitos do ibrutinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque os agentes inibidores da quinase do receptor de células B, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar duas formas de contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo
• Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 3 dias após a descontinuação de ibrutinibe, 28 dias após a descontinuação de lenalidomida e 12 meses após a descontinuação de rituximabe
• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL dentro de 10-14 dias e novamente dentro de 24 horas antes do início do ciclo 1 de lenalidomida; além disso, eles devem se comprometer com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou iniciar DOIS métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade: um método altamente eficaz e um método eficaz adicional AO MESMO TEMPO, pelo menos 28 dias antes de iniciar a lenalidomida; FCBP também deve concordar com testes de gravidez em andamento; os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida; uma FCBP é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores); todos os pacientes devem ser aconselhados por um conselheiro treinado a cada 28 dias sobre precauções na gravidez e riscos de exposição fetal
• A contracepção é recomendada por 28 dias antes do início da terapia, durante a participação neste estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 3 dias após a descontinuação do ibrutinibe, 28 dias após a descontinuação da lenalidomida e 12 meses após a descontinuação do rituximabe
• Sem história de positividade conhecida de anticorpo anti-quimérico humano (HACA); isso não precisa ser verificado antes da inscrição, a menos que clinicamente indicado
• A expectativa de vida deve ser superior a 60 dias
• Sem história de eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de Stevens-Johnson
• Sem história de convulsões descontroladas
• Nenhuma doença autoimune que requeira imunossupressão ativa
• Nenhum AVC ou hemorragia intracraniana nos últimos 6 meses
• Nenhuma cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao tratamento; nenhuma cirurgia menor dentro de 5 dias antes do tratamento
• Sem história de insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, angina instável, arritmia descontrolada ou qualquer doença cardíaca classe 3 ou 4 conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association nos últimos 6 meses
• Nenhuma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a: infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Nenhuma malignidade prévia com as exceções listadas abaixo:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa por mais de 3 anos antes da triagem e considerada de baixo risco (< 30%) para recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença
• Sem uso de varfarina ou antagonistas semelhantes da vitamina K
• Nenhum uso de corticosteroide oral ou intravenoso dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo
• Esteróides inalados são permitidos
• Pacientes incapazes de engolir cápsulas ou doenças que afetam significativamente a função gastrointestinal e/ou inibem a absorção do intestino delgado, como síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou doença inflamatória intestinal mal controlada que afeta o intestino delgado não são elegíveis
• Os pacientes não devem receber fatores de crescimento ou transfusões por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de G-CSF peguilado (pegfilgrastim) e darbopoeitina, que requerem pelo menos 14 dias antes da triagem e randomização
• Contagem absoluta de neutrófilos > 750 células/mcL (0,75 x 10^9/L)
• Contagem de plaquetas > 50.000 células/mcL (50 x 10^9/L)
• Hemoglobina > 8,0 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior do normal (LSN) (a menos que haja síndrome de Gilbert ou infiltração da doença no fígado)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x LSN institucional
• Depuração de creatinina estimada (est.) Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) (tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT]) < 1,5 x LSN
• Um requisito mínimo de função do órgão pode ser dispensado se a malignidade sendo tratada tiver envolvimento do órgão relevante

Critério de exclusão:

• Quimioterapia =< 21 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo e/ou anticorpo monoclonal =< 6 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo
• Exposição prévia a um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK)
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ibrutinibe
• Pacientes que receberam um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 7 dias antes da primeira dose de ibrutinibe ou pacientes que necessitam de tratamento contínuo com um forte inibidor do CYP3A
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso ou uma infecção que requeira antibióticos sistêmicos, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; infecções recentes que requerem tratamento sistêmico precisam ter concluído a terapia > 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo; mulheres grávidas são excluídas neste estudo porque o ibrutinibe é um inibidor de tirosina quinase com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ibrutinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ibrutinibe
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são elegíveis; a menos que a contagem de CD4 do paciente esteja abaixo do limite inferior institucional de normal
• Anemia hemolítica autoimune descontrolada ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) resultando em (ou conforme evidenciado por) diminuição dos níveis de plaquetas ou hemoglobina (Hgb) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo
• Presença de trombocitopenia dependente de transfusão
• Pacientes que necessitam de corticosteroides diários em um equivalente de prednisona >= 20 mg por dia não devem ser incluídos; se os corticosteroides puderem ser descontinuados (ou reduzidos para < 20 mg por dia de prednisona ou equivalente), a descontinuação ou redução da dose deve ser feita pelo menos 7 dias antes da primeira dose

• História de malignidade anterior, com exceção do seguinte:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 3 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença
• Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, como arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda em 6 meses antes da randomização
• Incapaz de engolir cápsulas, ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerosa, ou obstrução intestinal parcial ou completa
• Estado sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C; os pacientes que são positivos para anticorpo central da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição; (pacientes positivos para PCR serão excluídos)
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou colocar o estudo em risco indevido
• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante, exceto corticosteróides (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc.) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE, versão 4), grau = < 1 ou com os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção da alopecia
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos de estudo necessários
• Insuficiência hepática clinicamente significativa atualmente ativa (>= insuficiência hepática moderada de acordo com a classificação NCI/Child Pugh)