Lenalidomid, ibrutinib és rituximab kiújult vagy refrakter krónikus limfocitás leukémiában vagy kis limfocitás limfómában szenvedő betegek kezelésében, amely metasztatikus vagy műtéttel nem távolítható el

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek standard gyógyító vagy palliatív intézkedések, vagy már nem hatékonyak; korábban kezelt, patológiásan igazolt krónikus limfocitás leukémia (CLL) vagy kis limfocitás limfóma (SLL), amely a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) munkacsoporti irányelvei szerint megköveteli a CLL kezelésére; a CLL diagnózisát 5 x 10^9 klonális B-limfocita/l jelenléte határozza meg a perifériás vérben; a limfocita populáció klonalitását áramlási citometriával és a következő felszíni markerek kimutatásával állapítják meg: CD5, CD23, CD19, CD20, valamint a kappa vagy a lambda immunglobulinok jelenléte; az SLL diagnózisa felállítható < 5 x 10^9 klonális B-limfocita/l kimutatásával a perifériás vérben, megnagyobbodott nyirokcsomók vagy organomegália klinikai vagy radiográfiai jellemzőivel, valamint SLL-sejtek kimutatásával a nyirokszövetben csomópont biopszia; intézményi áramlási citometriának vagy immunhisztokémiának meg kell erősítenie a CD20 antigén expresszióját; betegeknél nem fordult elő Richter-transzformáció
• Nincs előzetes szisztémás terápia a CLL-re vagy SLL-re, beleértve a kemoterápiát vagy az immunterápiát (például monoklonális antitest-alapú terápiát), sugárterápiát, a beiratkozást követő 4 héten belül; nincs előzetes karmusztin (BCNU) vagy mitomicin C a beiratkozást követő 6 héten belül; nincs radioimmunterápia a beiratkozást követő egy éven belül; nem adtak kortikoszteroidokat a vizsgálatba való belépés előtti 2 héten belül, kivéve a fenntartó terápiát (=< napi 20 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) nem rosszindulatú betegség esetén
• Előfordulhat, hogy a betegek autológ őssejt-átültetésen estek át; nincs korábban allogén őssejt-transzplantáció
• Lehetséges, hogy a betegek korábban kaptak lenalidomidot mindaddig, amíg az expozíció óta legalább két év telt el, és előfordulhat, hogy a beteg nem tapasztalt progressziót a korábban lenalidomid kezelés alatt
• Nincs Bruton tirozin-kináz inhibitor a beiratkozás előtt
• Nem fordult elő allergiás reakció, amely az ibrutinibhez, lenalidomidhoz vagy rituximabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, vagy egérfehérjékkel vagy a rituximab bármely összetevőjével szembeni túlérzékenységnek tulajdonítható.

• Mérhető betegségnek jelen kell lennie a fizikális vizsgálaton vagy a képalkotó vizsgálatok során; a nem mérhető betegség önmagában nem elfogadható; bármely 1 cm-nél nagyobb daganat tömege elfogadható; A nem mérhetőnek tekintett elváltozások a következők:

  • Csontléziók (az esetleges sérüléseket meg kell jegyezni)
  • Ascites
  • Pleurális/perikardiális folyadékgyülem
  • Lymphangitis cutis/pulmonis
  • Csontvelő (figyelembe kell venni az SLL vagy CLL érintettségét)
• Nincsenek egyidejűleg jóváhagyott rákellenes terápiák vagy bármilyen vizsgálati szer
• Az aktív vagy kontrollálatlan autoimmun hemolitikus anémiában vagy idiopátiás thrombocytopeniás purpurában (ITP) szenvedő betegek kizártak. Azok a betegek, akiknek transzfúziótól függő thrombocytopeniája vagy vérzési/alvadási rendellenességei vannak, amelyek növelhetik az életveszélyes vérzés kockázatát, kizárásra kerülnek
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátuszának < 2-nek kell lennie

• A humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, feltéve, hogy megfelelnek a következőknek:

  • Nincs bizonyíték a hepatitis B-vel vagy C-vel való egyidejű fertőzésre
  • CD4+ sejtszám >= 400/mm^3
  • Nincs bizonyíték a HIV rezisztens törzseire
• A központi idegrendszerben (CNS) korábban CLL/SLL diagnosztizált betegek csak akkor vehetnek részt, ha a központi idegrendszeri betegséget kezelték; a betegeknek neurológiailag stabilnak kell lenniük, progresszív tünetek nélkül, miközben nem szedik a szteroidokat és a görcsoldókat; legalább 28 napnak kell eltelnie a központi idegrendszeri kezelés óta, és a betegnek fel kell gyógyulnia a kezeléssel összefüggő összes toxicitásból; Azok a betegek, akiknek transzfúziótól függő thrombocytopeniája vagy vérzési/alvadási rendellenességei vannak, amelyek növelhetik az életveszélyes vérzés kockázatát, kizárásra kerülnek
• Nincs bizonyíték aktív hepatitis B vagy C fertőzésre (hepatitis B felületi antigén pozitív [HBsAg +], hepatitis B dezoxiribonukleinsav [DNS] pozitív polimeráz láncreakcióval [PCR] vagy hepatitis C vírus elleni antitestek [HCV]); Hepatitis core antitest (HBcAb) szeropozitív, HBsAg-negatív betegek akkor jogosultak arra, hogy HBV DNS-teszttel szorosan monitorozzák az aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jeleket, és lamivudinnal vagy más HBV-szuppresszív kezeléssel szuppresszív terápiában részesülnek a kezelést követő 6 hónapig. utolsó rituximab adag
• A betegek nem lehetnek terhesek és nem szoptatnak; az ibrutinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert; Emiatt és mivel a B-sejt-receptor kináz gátló szerek, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy kétféle fogamzásgátlási módot alkalmaznak (hormonális vagy barrier módszer). születésszabályozás; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a tanulmányban való részvétel időtartama alatt
• Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell egyezniük abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és legalább 3 napig az ibrutinib abbahagyása után, 28 nappal a lenalidomid abbahagyása után, és 12 hónappal a kezelés abbahagyása után. rituximab
• A fogamzóképes nők (FCBP) terhességi tesztje negatív, legalább 25 mIU/ml érzékenységgel 10-14 napon belül, majd 24 órán belül a lenalidomid 1. ciklusának megkezdése előtt; továbbá el kell kötelezniük magukat a heteroszexuális érintkezéstől való folyamatos tartózkodás mellett, vagy KÉT elfogadható fogamzásgátlási módszert kell elkezdeniük: egy nagyon hatékony módszert és egy további hatékony módszert EGYSZERRE, legalább 28 nappal a lenalidomid kezelés megkezdése előtt; Az FCBP-nek bele kell egyeznie a folyamatos terhességi tesztbe; a férfiaknak bele kell egyezniük, hogy latex óvszert használnak az FCBP-vel való szexuális érintkezés során, még akkor is, ha sikeres vazektómián estek át; az FCBP olyan ivarérett nő, aki: 1) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy 2) legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja); minden beteget 28 naponként szakképzett tanácsadónak kell tájékoztatnia a terhességgel kapcsolatos óvintézkedésekről és a magzati expozíció kockázatairól
• Fogamzásgátlás javasolt a terápia megkezdése előtt 28 nappal, a vizsgálatban való részvétel ideje alatt, az adagolás megszakításakor, és legalább 3 napig az ibrutinib abbahagyása után, 28 nappal a lenalidomid abbahagyása után és 12 hónapig a rituximab abbahagyása után
• Nincs ismert humán anti-kiméra antitest (HACA) pozitivitás; ezt nem kell ellenőrizni a beiratkozás előtt, kivéve, ha klinikailag indokolt
• A várható élettartamnak 60 napnál hosszabbnak kell lennie
• Nem fordult elő erythema multiforme, toxikus epidermális nekrolízis vagy Stevens-Johnson szindróma
• Nincsenek ellenőrizetlen rohamok anamnézisében
• Nincs olyan autoimmun betegség, amely aktív immunszuppressziót igényel
• Nem volt stroke vagy intracranialis vérzés az elmúlt 6 hónapban
• Nincs nagyobb műtét a kezelést megelőző 28 napon belül; nem végeznek kisebb műtétet a kezelést megelőző 5 napon belül
• Az elmúlt 6 hónapban nem fordult elő pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus, instabil angina, kontrollálatlan aritmia vagy a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint meghatározott 3. vagy 4. osztályú szívbetegség.
• Nincsenek kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan: folyamatos vagy aktív fertőzés, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, szívritmuszavar vagy pszichiátriai betegség/társas helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelmények teljesítését

• Nincs korábbi rosszindulatú daganat, az alábbiakban felsorolt ​​kivételekkel:

  • Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a szűrés előtt több mint 3 éven át nem mutatott aktív betegséget, és a kezelőorvos úgy érezte, hogy a kiújulás kockázata alacsony (<30%)
  • Megfelelően kezelt nem melanomás bőrrák vagy lentigo maligna melanoma a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül
  • Megfelelően kezelt méhnyakkarcinóma in situ a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül
• Ne használjon warfarint vagy hasonló K-vitamin antagonistákat
• Tilos orális vagy intravénás kortikoszteroid alkalmazása a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül
• Az inhalációs szteroidok megengedettek
• A kapszulát lenyelni képtelen, vagy a gyomor-bélrendszeri működést jelentősen befolyásoló és/vagy a vékonybélből való felszívódást gátló betegségek, mint például a felszívódási zavar szindróma, a vékonybél reszekciója vagy a vékonybelet érintő, rosszul kontrollált gyulladásos bélbetegség nem támogathatók.
• A betegek nem kaphatnak növekedési faktorokat vagy transzfúziót a vizsgált gyógyszer első adagja előtt legalább 7 napig, kivéve a pegilált G-CSF-et (pegfilgrasztim) és a darbopoeitint, amelyek esetében a szűrés és a randomizálás előtt legalább 14 napra van szükség.
• Abszolút neutrofilszám > 750 sejt/mcL (0,75 x 10^9/l)
• Thrombocytaszám > 50 000 sejt/mcL (50 x 10^9/l)
• Hemoglobin > 8,0 g/dl
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) (kivéve, ha Gilbert-szindróma vagy májbetegség infiltrációja van jelen)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 3,0 x intézményi ULN
• A kreatinin-clearance becsült (becsült) glomeruláris filtrációs sebessége (GFR) >= 30 ml/perc/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) = < 1,5 x ULN és parciális tromboplasztin idő (PTT) (aktivált parciális tromboplasztin idő [aPTT]) < 1,5 x ULN
• A minimális szervfunkció követelményétől el lehet tekinteni, ha a kezelt rosszindulatú daganat érintett szervet érint

Kizárási kritériumok:

• Kemoterápia = < 21 nappal a vizsgálati kezelés és/vagy monoklonális antitest első beadása előtt = < 6 héttel a vizsgálati kezelés első beadása előtt
• Bruton tirozin kináz (BTK) inhibitorral való előzetes expozíció
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Az ibrutinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik erős citokróm P450 (CYP) 3A gátlót kaptak az ibrutinib első adagját megelőző 7 napon belül, vagy olyan betegek, akik folyamatos kezelést igényelnek erős CYP3A gátlóval
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést vagy a szisztémás antibiotikumot igénylő fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését; a közelmúltban szisztémás kezelést igénylő fertőzések esetén a kezelést > 14 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt be kell fejezni
• A terhes és szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az ibrutinib egy tirozin-kináz inhibitor, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat; Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya ibrutinib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ibrutinibbel kezelik.
• Kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek jogosultak; kivéve, ha a beteg CD4-száma a normál intézeti alsó határa alatt van
• Nem kontrollált autoimmun hemolitikus vérszegénység vagy idiopátiás thrombocytopeniás purpura (ITP), amely a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül a vérlemezke- vagy hemoglobinszint (Hgb) csökkenését eredményezi (vagy ezt bizonyítja)
• Transzfúziófüggő thrombocytopenia jelenléte
• Azokat a betegeket, akiknek napi 20 mg-nál nagyobb prednizon-egyenértékben napi kortikoszteroidra van szükségük, nem szabad bevonni; ha a kortikoszteroidok adását meg lehet szakítani (vagy napi 20 mg-nál kisebb prednizonra vagy azzal egyenértékűre csökkenteni), a kezelés leállítását vagy az adag csökkentését legalább 7 nappal az első adag beadása előtt meg kell tenni.

• Korábbi rosszindulatú daganatok a kórtörténetében, a következők kivételével:

  • Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a szűrést megelőzően több mint 3 évig nem volt aktív betegségre utaló jel, és a kezelőorvos úgy érezte, hogy alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanomás bőrrák vagy lentigo maligna melanoma a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül
  • Megfelelően kezelt méhnyakkarcinóma in situ a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül
• Jelenleg aktív, klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, mint például kontrollálatlan aritmia, pangásos szívelégtelenség vagy 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint, vagy szívizominfarktus, instabil angina vagy akut koronária szindróma 6 hónapon belül. a randomizálás előtt
• Nem tudja lenyelni a kapszulákat, vagy a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, vagy a gyomor vagy a vékonybél reszekciója, tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség vagy colitis ulcerosa, illetve részleges vagy teljes bélelzáródás
• Aktív hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai állapot; a hepatitis B core antitestre, hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) vagy hepatitis C antitestre pozitív betegeknek negatív polimeráz láncreakcióval (PCR) kell rendelkezniük a felvétel előtt; (PCR pozitív betegek kizárva)
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálatot.
• Warfarin vagy más K-vitamin antagonisták egyidejű alkalmazása
• A kortikoszteroidoktól eltérő egyidejű szisztémás immunszuppresszáns terápia (pl. ciklosporin A, takrolimusz stb.) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 28 napon belül
• Élő, legyengített vakcinákkal vakcinázva a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Korábbi rákellenes kezelésből származó megoldatlan toxicitások, amelyek meghatározása szerint nem javultak a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE, 4. verzió), fokozat = < 1, vagy a befogadási/kizárási kritériumokban meghatározott szintek, az alopecia kivételével
• Ismert vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília
• Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Nem hajlandó vagy nem tud részt venni az összes szükséges vizsgálati értékelésben és eljárásban
• Jelenleg aktív, klinikailag jelentős májkárosodás (>= közepesen súlyos májkárosodás az NCI/Child Pugh osztályozás szerint)