Lenalidomide, Ibrutinib en Rituximab bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom dat uitgezaaid is of niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn; eerder behandelde, pathologisch bevestigde chronische lymfatische leukemie (CLL) of klein lymfatisch lymfoom (SLL) waarvoor de National Cancer Institute (NCI) Working Group Guidelines voor de behandeling van CLL vereist zijn; de diagnose van CLL wordt bepaald door de aanwezigheid van 5 x 10^9 klonale B-lymfocyten/L in het perifere bloed; klonaliteit van de lymfocytenpopulatie wordt vastgesteld met flowcytometrie en de demonstratie van de volgende oppervlaktemarkers: CD5, CD23, CD19, CD20 en de aanwezigheid van kappa- of lambda-immunoglobulinen; de diagnose van SLL kan worden gesteld met het aantonen van < 5 x 10^9 klonale B-lymfocyten/L in het perifere bloed, met de klinische of radiografische kenmerken van vergrote lymfeklieren of organomegalie, en het aantonen van SLL-cellen in de lymfeklieren knooppunt biopsie; institutionele flowcytometrie of immunohistochemie moet expressie van CD20-antigeen bevestigen; patiënten hebben misschien geen voorgeschiedenis van de transformatie van Richter gehad
• Geen eerdere systemische therapie voor CLL of SLL inclusief chemotherapie of immunotherapie (bijv. op monoklonale antilichamen gebaseerde therapie), bestralingstherapie, binnen 4 weken na inschrijving; geen eerdere carmustine (BCNU) of mitomycine C binnen 6 weken na inschrijving; geen radio-immunotherapie binnen een jaar na inschrijving; geen corticosteroïden toegediend binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie, behalve onderhoudstherapie (=< prednison 20 mg per dag of equivalent) voor een niet-kwaadaardige ziekte
• Patiënten hebben mogelijk eerder een autologe stamceltransplantatie gehad; geen voorgeschiedenis van allogene stamceltransplantatie
• Patiënten kunnen eerder lenalidomide hebben gekregen zolang het ten minste twee jaar geleden is dat ze zijn blootgesteld en de patiënt heeft mogelijk geen progressie ervaren terwijl ze eerder lenalidomide kregen
• Geen Bruton's tyrosinekinaseremmer op enig moment voorafgaand aan inschrijving
• Geen voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ibrutinib, lenalidomide of rituximab of overgevoeligheid voor muriene eiwitten of voor een bestanddeel van rituximab

• Meetbare ziekte moet aanwezig zijn bij lichamelijk onderzoek of beeldvormingsonderzoeken; niet-meetbare ziekte alleen is niet acceptabel; elke tumormassa > 1 cm is acceptabel; laesies die als niet-meetbaar worden beschouwd, zijn onder meer:

  • Botlaesies (laesies, indien aanwezig, moeten worden genoteerd)
  • Ascites
  • Pleurale/pericardiale effusie
  • Lymfangitis cutis/pulmonis
  • Beenmerg (betrokkenheid door SLL of CLL moet worden opgemerkt)
• Geen gelijktijdige goedgekeurde antikankertherapieën of andere onderzoeksmiddelen
• Patiënten met actieve of ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) zijn uitgesloten; patiënten met transfusieafhankelijke trombocytopenie of bloedings-/stollingsstoornissen die het risico op levensbedreigende bloedingen kunnen verhogen, zijn uitgesloten
• De prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) moet < 2 zijn

• Patiënten met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan het volgende voldoen:

  • Geen bewijs van co-infectie met hepatitis B of C
  • Aantal CD4+-cellen >= 400/mm^3
  • Geen bewijs van resistente HIV-stammen
• Patiënten met een eerdere diagnose van CLL/SLL in het centrale zenuwstelsel (CZS) komen alleen in aanmerking als de ziekte van het CZS is behandeld; patiënten moeten neurologisch stabiel zijn, zonder progressieve symptomen terwijl ze geen steroïden en anticonvulsiva gebruiken; er moeten ten minste 28 dagen zijn verstreken sinds de CZS-behandeling en de patiënt moet hersteld zijn van alle daarmee samenhangende toxiciteiten van de behandeling; patiënten met transfusieafhankelijke trombocytopenie of bloedings-/stollingsstoornissen die het risico op levensbedreigende bloedingen kunnen verhogen, zijn uitgesloten
• Geen bewijs van actieve hepatitis B- of C-infecties (hepatitis B-oppervlakteantigeen-positief [HBsAg +], hepatitis B-desoxyribonucleïnezuur [DNA] positief door polymerasekettingreactie [PCR] of anti-hepatitis C-virus [HCV]-antilichamen); hepatitis core antilichaam (HBcAb) seropositieve patiënten die HBsAg-negatief zijn, komen in aanmerking als ze nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van actieve hepatitis B-virus (HBV)-infectie door middel van HBV-DNA-testen en onderdrukkende therapie krijgen met lamivudine of andere HBV-onderdrukkende therapie tot 6 maanden na de laatste dosis rituximab
• Patiënten mogen niet zwanger zijn en niet borstvoeding geven; de effecten van ibrutinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat zowel B-celreceptorkinaseremmers als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om twee vormen van anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode van anticonceptie). anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek
• Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient ze haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 3 dagen na stopzetting van ibrutinib, 28 dagen na stopzetting van lenalidomide en 12 maanden na stopzetting van rituximab
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml binnen 10-14 dagen en opnieuw binnen 24 uur voorafgaand aan het starten van cyclus 1 van lenalidomide; verder moeten ze zich ofwel committeren aan voortdurende onthouding van heteroseksuele gemeenschap of beginnen met TWEE aanvaardbare anticonceptiemethoden: een zeer effectieve methode en een aanvullende effectieve methode TEGELIJKERTIJD, ten minste 28 dagen voordat met lenalidomide wordt begonnen; FCBP moet ook instemmen met lopende zwangerschapstesten; mannen moeten ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een FCBP, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan; een FCBP is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerde); alle patiënten moeten om de 28 dagen worden voorgelicht door een getrainde counselor over voorzorgsmaatregelen voor zwangerschap en risico's van blootstelling van de foetus
• Anticonceptie wordt aanbevolen gedurende 28 dagen voorafgaand aan het starten van de behandeling, tijdens deelname aan dit onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 3 dagen na het stoppen met ibrutinib, 28 dagen na het stoppen met lenalidomide en 12 maanden na het stoppen met rituximab.
• Geen voorgeschiedenis van bekende positiviteit van humaan antichimeer antilichaam (HACA); dit hoeft niet voorafgaand aan de inschrijving te worden gecontroleerd, tenzij dit klinisch geïndiceerd is
• De levensverwachting moet langer zijn dan 60 dagen
• Geen voorgeschiedenis van erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse of Stevens-Johnson-syndroom
• Geen geschiedenis van ongecontroleerde aanvallen
• Geen auto-immuunziekte die actieve immunosuppressie vereist
• Geen beroerte of intracraniële bloeding in de afgelopen 6 maanden
• Geen grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de behandeling; geen kleine ingrepen binnen 5 dagen voorafgaand aan de behandeling
• Geen voorgeschiedenis van congestief hartfalen, myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde aritmie of een hartaandoening van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association in de afgelopen 6 maanden
• Geen ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Geen eerdere maligniteit met de onderstaande uitzonderingen:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van actieve ziekte gedurende meer dan 3 jaar voorafgaand aan screening en met een laag risico (< 30%) op recidief door de behandelend arts
  • Adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkanker of lentigo maligna melanoom zonder huidig ​​bewijs van ziekte
  • Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte
• Geen gebruik van warfarine of vergelijkbare vitamine K-antagonisten
• Geen oraal of intraveneus gebruik van corticosteroïden binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Inhalatiesteroïden zijn toegestaan
• Patiënten die geen capsules kunnen slikken, of een ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast en/of de absorptie door de dunne darm remt, zoals malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm of slecht gecontroleerde inflammatoire darmziekte die de dunne darm aantast, komen niet in aanmerking.
• Patiënten mogen gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen groeifactoren of transfusies krijgen, met uitzondering van gepegyleerde G-CSF (pegfilgrastim) en darbopoeitin waarvoor ten minste 14 dagen voorafgaand aan screening en randomisatie nodig zijn
• Absoluut aantal neutrofielen > 750 cellen/mcl (0,75 x 10^9/l)
• Aantal bloedplaatjes > 50.000 cellen/mcl (50 x 10^9/l)
• Hemoglobine > 8,0 g/dl
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij het syndroom van Gilbert of ziekte-infiltratie van de lever aanwezig is)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionele ULN
• Geschatte creatinineklaring (schatting) glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) =< 1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) (geactiveerde partiële tromboplastinetijd [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Van een minimale orgaanfunctie-eis kan worden afgezien als bij de maligniteit die wordt behandeld het betreffende orgaan is aangetast

Uitsluitingscriteria:

• Chemotherapie =< 21 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van onderzoeksbehandeling en/of monoklonaal antilichaam =< 6 weken voorafgaand aan de eerste toediening van onderzoeksbehandeling
• Eerdere blootstelling aan een Bruton's tyrosinekinase (BTK) -remmer
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ibrutinib
• Patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ibrutinib een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer kregen of patiënten die continue behandeling met een sterke CYP3A-remmer nodig hebben
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of een infectie die systemische antibiotica vereist, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken; recente infecties die systemische behandeling vereisen, moeten de behandeling > 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel hebben voltooid
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie; zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deelname aan dit onderzoek omdat ibrutinib een tyrosinekinaseremmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ibrutinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ibrutinib
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen in aanmerking; tenzij de CD4-telling van de patiënt onder de institutionele ondergrens van normaal ligt
• Ongecontroleerde auto-immuun hemolytische anemie of idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) resulterend in (of zoals blijkt uit) dalende bloedplaatjes- of hemoglobinewaarden (Hgb) binnen de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Aanwezigheid van transfusie-afhankelijke trombocytopenie
• Patiënten die dagelijkse corticosteroïden met een prednison-equivalent van >= 20 mg per dag nodig hebben, mogen niet worden ingeschreven; als corticosteroïden kunnen worden stopgezet (of verlaagd tot < 20 mg per dag prednison of equivalent), moet de stopzetting of dosisverlaging ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis worden gedaan

• Geschiedenis van eerdere maligniteit, met uitzondering van het volgende:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van actieve ziekte aanwezig gedurende meer dan 3 jaar voorafgaand aan screening en die door de behandelend arts als een laag risico op herhaling wordt beschouwd
  • Adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkanker of lentigo maligna melanoom zonder huidig ​​bewijs van ziekte
  • Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte
• Momenteel actieve klinisch significante cardiovasculaire ziekte zoals ongecontroleerde aritmie, congestief hartfalen, of klasse 3 of 4 congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association, of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, instabiele angina pectoris of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Niet in staat om capsules door te slikken, of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, of resectie van de maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie
• Serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt; patiënten die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichaam moeten een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben voordat ze worden ingeschreven; (PCR-positieve patiënten worden uitgesloten)
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of het onderzoek in gevaar kan brengen
• Gelijktijdig gebruik van warfarine of andere vitamine K-antagonisten
• Gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie anders dan corticosteroïden (bijv. ciclosporine A, tacrolimus, enz.) binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet opgelost volgens Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versie 4), graad =< 1, of volgens de niveaus voorgeschreven in de opname-/uitsluitingscriteria, met uitzondering van alopecia
• Bekende bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand) of hemofilie
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Niet willen of kunnen deelnemen aan alle verplichte studieevaluaties en procedures
• Momenteel actieve, klinisch significante leverfunctiestoornis (>= matige leverfunctiestoornis volgens de NCI/Child-Pugh-classificatie)