Lenalidomide, Ibrutinib e Rituximab nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria o piccolo linfoma linfocitico metastatico o che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistano o non siano più efficaci; leucemia linfocitica cronica (LLC) o piccolo linfoma linfocitico (SLL) precedentemente trattata, patologicamente confermata che richiede secondo le linee guida del gruppo di lavoro del National Cancer Institute (NCI) per il trattamento della LLC; la diagnosi di CLL è definita dalla presenza di 5 x 10^9 linfociti B clonali/L nel sangue periferico; la clonalità della popolazione linfocitaria è stabilita con citometria a flusso e la dimostrazione dei seguenti marcatori di superficie: CD5, CD23, CD19, CD20 e la presenza di immunoglobuline kappa o lambda; la diagnosi di SLL può essere fatta con la dimostrazione di < 5 x 10^9 linfociti B clonali/L nel sangue periferico, con le caratteristiche cliniche o radiografiche di linfonodi ingrossati o organomegalia e la dimostrazione di cellule SLL nella linfa biopsia del nodo; la citometria a flusso istituzionale o l'immunoistochimica devono confermare l'espressione dell'antigene CD20; i pazienti potrebbero non aver avuto una storia di trasformazione di Richter
• Nessuna precedente terapia sistemica per CLL o SLL inclusa chemioterapia o immunoterapia (ad es. Terapia a base di anticorpi monoclonali), radioterapia, entro 4 settimane dall'arruolamento; nessuna precedente carmustina (BCNU) o mitomicina C entro 6 settimane dall'arruolamento; nessuna radioimmunoterapia entro un anno dall'arruolamento; nessun corticosteroide somministrato entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione della terapia di mantenimento (=< prednisone 20 mg al giorno o equivalente) per una malattia non maligna
• I pazienti possono aver avuto un precedente trapianto di cellule staminali autologhe; nessuna storia precedente di trapianto di cellule staminali allogeniche
• I pazienti possono aver ricevuto lenalidomide in precedenza purché siano trascorsi almeno due anni dall'esposizione e il paziente potrebbe non aver avuto una progressione durante il trattamento con lenalidomide in precedenza
• Nessun inibitore della tirosina chinasi di Bruton in nessun momento prima dell'arruolamento
• Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ibrutinib, lenalidomide o rituximab o ipersensibilità alle proteine ​​murine o a qualsiasi componente di rituximab

• La malattia misurabile deve essere presente all'esame obiettivo o agli studi di imaging; la sola malattia non misurabile non è accettabile; qualsiasi massa tumorale > 1 cm è accettabile; le lesioni che sono considerate non misurabili includono quanto segue:

  • Lesioni ossee (devono essere annotate le lesioni se presenti)
  • Ascite
  • Versamento pleurico/pericardico
  • Linfangite cutis/pulmonis
  • Midollo osseo (deve essere notato il coinvolgimento di SLL o CLL)
• Nessuna concomitante terapia antitumorale approvata o agenti sperimentali
• Sono esclusi i pazienti con anemia emolitica autoimmune attiva o non controllata o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP); sono esclusi i pazienti con trombocitopenia trasfusione-dipendente o disturbi della coagulazione/emorragia che possono aumentare il rischio di sanguinamento potenzialmente letale
• Il performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve essere < 2

• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei, a condizione che soddisfino quanto segue:

  • Nessuna evidenza di co-infezione con epatite B o C
  • Conta di cellule CD4+ >= 400/mm^3
  • Nessuna evidenza di ceppi resistenti di HIV
• I pazienti con una precedente diagnosi di CLL/SLL nel sistema nervoso centrale (SNC) sono ammissibili solo se la malattia del SNC è stata trattata; i pazienti devono essere neurologicamente stabili, senza sintomi progressivi mentre non assumono steroidi e anticonvulsivanti; devono essere trascorsi almeno 28 giorni dal trattamento del SNC e il paziente deve essersi ripreso da tutte le tossicità associate al trattamento; sono esclusi i pazienti con trombocitopenia trasfusione-dipendente o disturbi della coagulazione/emorragia che possono aumentare il rischio di sanguinamento potenzialmente letale
• Nessuna evidenza di infezioni attive da epatite B o C (antigene di superficie dell'epatite B positivo [HBsAg +], acido desossiribonucleico dell'epatite B [DNA] positivo mediante reazione a catena della polimerasi [PCR] o anticorpi anti-virus dell'epatite C [HCV]); I pazienti sieropositivi per l'anticorpo centrale dell'epatite (HBcAb) che sono HBsAg negativi sono idonei se sono attentamente monitorati per evidenza di infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) mediante test del DNA dell'HBV e ricevono una terapia soppressiva con lamivudina o altra terapia soppressiva dell'HBV fino a 6 mesi dopo la ultima dose di rituximab
• I pazienti devono essere non gravidi e non infermieristici; gli effetti di ibrutinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché gli agenti inibitori della chinasi del recettore delle cellule B così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione (metodo ormonale o di barriera controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio
• Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 3 giorni dopo l'interruzione di ibrutinib, 28 giorni dopo l'interruzione di lenalidomide e 12 mesi dopo l'interruzione di rituximab
• Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10-14 giorni e di nuovo entro 24 ore prima dell'inizio del ciclo 1 di lenalidomide; inoltre, devono impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite: un metodo altamente efficace e un metodo aggiuntivo efficace ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare la lenalidomide; FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso; gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP, anche se hanno avuto una vasectomia di successo; una FCBP è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi); tutti i pazienti devono essere consigliati da un consulente qualificato ogni 28 giorni sulle precauzioni in gravidanza e sui rischi di esposizione fetale
• La contraccezione è raccomandata per 28 giorni prima dell'inizio della terapia, durante la partecipazione a questo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 3 giorni dopo l'interruzione di ibrutinib, 28 giorni dopo l'interruzione di lenalidomide e 12 mesi dopo l'interruzione di rituximab
• Nessuna storia di positività nota per anticorpi anti-chimerici umani (HACA); questo non deve essere verificato prima dell'arruolamento a meno che non sia clinicamente indicato
• L'aspettativa di vita deve essere superiore a 60 giorni
• Nessuna storia di eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica o sindrome di Stevens-Johnson
• Nessuna storia di convulsioni incontrollate
• Nessuna malattia autoimmune che richieda un'immunosoppressione attiva
• Nessun ictus o emorragia intracranica negli ultimi 6 mesi
• Nessun intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima del trattamento; nessun intervento chirurgico minore entro 5 giorni prima del trattamento
• Nessuna storia di insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, angina instabile, aritmia incontrollata o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association negli ultimi 6 mesi
• Nessuna malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a: infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Nessun precedente tumore maligno con le eccezioni elencate di seguito:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva per più di 3 anni prima dello screening e ritenuta a basso rischio (<30%) di recidiva dal medico curante
  • Cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia
• Nessun uso di warfarin o simili antagonisti della vitamina K
• Nessun uso di corticosteroidi per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Gli steroidi per via inalatoria sono consentiti
• I pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule o malattie che influiscono in modo significativo sulla funzione gastrointestinale e/o che inibiscono l'assorbimento nell'intestino tenue, come la sindrome da malassorbimento, la resezione dell'intestino tenue o la malattia infiammatoria intestinale scarsamente controllata che interessa l'intestino tenue non sono ammissibili
• I pazienti non devono ricevere fattori di crescita o trasfusioni per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione del G-CSF pegilato (pegfilgrastim) e della darbopoeitina che richiedono almeno 14 giorni prima dello screening e della randomizzazione
• Conta assoluta dei neutrofili > 750 cellule/mcL (0,75 x 10^9/L)
• Conta piastrinica > 50.000 cellule/mcL (50 x 10^9/L)
• Emoglobina > 8,0 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia presente la sindrome di Gilbert o l'infiltrazione della malattia del fegato)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3,0 x ULN istituzionale
• Clearance della creatinina stimata (stima) velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 30 mL/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) (tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Un requisito minimo di funzione d'organo può essere derogato se la neoplasia da trattare ha il coinvolgimento dell'organo interessato

Criteri di esclusione:

• Chemioterapia =< 21 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio e/o anticorpo monoclonale =< 6 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio
• Precedente esposizione a un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK).
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ibrutinib
• Pazienti che hanno ricevuto un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A nei 7 giorni precedenti la prima dose di ibrutinib o pazienti che richiedono un trattamento continuo con un forte inibitore del CYP3A
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o un'infezione che richiede antibiotici sistemici, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio; le infezioni recenti che richiedono un trattamento sistemico devono aver completato la terapia > 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Le donne incinte e che allattano sono escluse da questo studio; le donne in gravidanza sono escluse in questo studio perché ibrutinib è un inibitore della tirosin-chinasi con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ibrutinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ibrutinib
• Sono ammissibili i pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione; a meno che la conta dei CD4 del paziente non sia inferiore al limite inferiore normale istituzionale
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) con conseguente (o come evidenziato da) diminuzione dei livelli piastrinici o di emoglobina (Hgb) entro le 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio
• Presenza di trombocitopenia trasfusione-dipendente
• I pazienti che richiedono corticosteroidi giornalieri a un equivalente di prednisone >= 20 mg al giorno non devono essere arruolati; se i corticosteroidi possono essere sospesi (o ridotti a <20 mg al giorno di prednisone o equivalente), l'interruzione o la riduzione della dose devono essere effettuate almeno 7 giorni prima della prima dose

• Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione di quanto segue:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da più di 3 anni prima dello screening e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva come aritmia incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association, o anamnesi di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Incapace di deglutire le capsule, o malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale, o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa, o ostruzione intestinale parziale o completa
• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C; i pazienti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento; (saranno esclusi i pazienti positivi alla PCR)
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o mettere lo studio a rischio indebito
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante diversa dai corticosteroidi (ad esempio, ciclosporina A, tacrolimus, ecc.) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versione 4), grado = < 1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste
• Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa (>= moderata compromissione epatica secondo la classificazione NCI/Child Pugh)