Lenalidomid, ibrutynib i rytuksymab w leczeniu pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową lub chłoniakiem z małych limfocytów, który ma przerzuty lub którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne; wcześniej leczona, potwierdzona patologicznie przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) lub chłoniak z małych limfocytów (SLL), która wymaga leczenia PBL zgodnie z wytycznymi grupy roboczej National Cancer Institute (NCI); rozpoznanie CLL określa się na podstawie obecności 5 x 10^9 klonalnych limfocytów B/l we krwi obwodowej; klonalność populacji limfocytów jest ustalana za pomocą cytometrii przepływowej i wykazywania następujących markerów powierzchniowych: CD5, CD23, CD19, CD20 oraz obecności immunoglobulin kappa lub lambda; rozpoznanie SLL można postawić na podstawie wykazania < 5 x 10^9 klonalnych limfocytów B/l we krwi obwodowej, z klinicznymi lub radiograficznymi cechami powiększonych węzłów chłonnych lub powiększenia narządów oraz wykazanie obecności komórek SLL w limfie biopsja węzła; instytucjonalna cytometria przepływowa lub immunohistochemia muszą potwierdzić ekspresję antygenu CD20; pacjenci mogli nie mieć historii transformacji Richtera
• Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej PBL lub SLL, w tym chemioterapii lub immunoterapii (np. terapii opartej na przeciwciałach monoklonalnych), radioterapii w ciągu 4 tygodni od włączenia; brak wcześniejszej karmustyny ​​(BCNU) lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni od włączenia; brak radioimmunoterapii w ciągu roku od włączenia; brak kortykosteroidów podawanych w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem terapii podtrzymującej (=< prednizon 20 mg na dobę lub równoważna) w przypadku choroby niezłośliwej
• Pacjenci mogli mieć wcześniej autologiczny przeszczep komórek macierzystych; brak wcześniejszej historii allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
• Pacjenci mogli otrzymywać wcześniej lenalidomid, o ile minęły co najmniej dwa lata od ekspozycji, a u pacjenta może nie wystąpić progresja podczas wcześniejszego przyjmowania lenalidomidu
• Brak inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona w jakimkolwiek momencie przed włączeniem
• Brak historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do ibrutynibu, lenalidomidu lub rytuksymabu lub nadwrażliwości na mysie białka lub którykolwiek składnik rytuksymabu

• Mierzalna choroba musi być obecna w badaniu fizykalnym lub badaniach obrazowych; sama niemierzalna choroba jest nie do zaakceptowania; dopuszczalna jest dowolna masa guza > 1 cm; uszkodzenia, które są uważane za niemierzalne, obejmują:

  • Zmiany kostne (zmiany, jeśli są obecne, należy odnotować)
  • wodobrzusze
  • Wysięk opłucnowy/osierdziowy
  • Zapalenie naczyń chłonnych skóry/płuc
  • Szpik kostny (należy odnotować zajęcie przez SLL lub CLL)
• Brak jednocześnie zatwierdzonych terapii przeciwnowotworowych ani żadnych eksperymentalnych środków
• Pacjenci z aktywną lub niekontrolowaną autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną lub idiopatyczną plamicą małopłytkową (ITP) są wykluczeni; pacjenci z trombocytopenią zależną od transfuzji lub zaburzeniami krzepnięcia/krwawienia, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia zagrażającego życiu, są wykluczeni
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musi być < 2

• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają następujące warunki:

  • Brak dowodów na współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
  • Liczba komórek CD4+ >= 400/mm^3
  • Brak dowodów na istnienie opornych szczepów wirusa HIV
• Pacjenci z wcześniejszą diagnozą CLL/SLL w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) kwalifikują się tylko wtedy, gdy choroba OUN była leczona; pacjenci muszą być stabilni neurologicznie, bez postępujących objawów po odstawieniu sterydów i leków przeciwdrgawkowych; od leczenia OUN musi upłynąć co najmniej 28 dni, a pacjent musi ustąpić po wszystkich związanych z nim toksycznościach leczenia; pacjenci z trombocytopenią zależną od transfuzji lub zaburzeniami krzepnięcia/krwawienia, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia zagrażającego życiu, są wykluczeni
• Brak dowodów na aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg +], kwas dezoksyrybonukleinowy [DNA] wirusa zapalenia wątroby typu B dodatni w reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR] lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV]); seropozytywni pacjenci z przeciwciałami przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby (HBcAb), którzy są HBsAg-ujemni, kwalifikują się, jeśli są ściśle monitorowani pod kątem dowodów aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) za pomocą testów DNA HBV i otrzymują leczenie supresyjne lamiwudyną lub inną terapię supresyjną HBV przez 6 miesięcy po ostatnią dawkę rytuksymabu
• Pacjenci nie mogą być w ciąży ani karmić piersią; wpływ ibrutynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory kinazy receptora limfocytów B, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch form antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji) antykoncepcja; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania udziału w badaniu
• Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 3 dni po odstawieniu ibrutynibu, 28 dni po odstawieniu lenalidomidu i 12 miesięcy po odstawieniu rytuksymab
• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 10-14 dni i ponownie w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia lenalidomidem; ponadto muszą albo zobowiązać się do ciągłej abstynencji od stosunków heteroseksualnych, albo rozpocząć DWIE akceptowalne metody kontroli urodzeń: jedną wysoce skuteczną metodę i jedną dodatkową skuteczną metodę W TYM SAMYM CZASIE, co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem stosowania lenalidomidu; FCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię; FCBP to dojrzała płciowo kobieta, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy); wszystkie pacjentki muszą być co 28 dni konsultowane przez przeszkolonego doradcę w sprawie środków ostrożności w czasie ciąży i ryzyka narażenia płodu
• Antykoncepcja jest zalecana przez 28 dni przed rozpoczęciem terapii, w trakcie udziału w tym badaniu, podczas przerw w podawaniu i przez co najmniej 3 dni po odstawieniu ibrutynibu, 28 dni po odstawieniu lenalidomidu i 12 miesięcy po odstawieniu rytuksymabu
• Brak historii pozytywnego wyniku na obecność ludzkich przeciwciał przeciw chimerom (HACA); nie trzeba tego sprawdzać przed włączeniem do badania, chyba że jest to klinicznie wskazane
• Oczekiwana długość życia musi być większa niż 60 dni
• Brak historii rumienia wielopostaciowego, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka lub zespołu Stevensa-Johnsona
• Brak historii niekontrolowanych napadów
• Brak choroby autoimmunologicznej wymagającej aktywnej immunosupresji
• Brak udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Brak poważnej operacji w ciągu 28 dni przed zabiegiem; brak drobnych zabiegów chirurgicznych w ciągu 5 dni przed zabiegiem
• Brak historii zastoinowej niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dusznicy bolesnej, niekontrolowanej arytmii lub jakiejkolwiek choroby serca klasy 3 lub 4, zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Brak niekontrolowanych współistniejących chorób, w tym między innymi: trwającej lub aktywnej infekcji, objawowej zastoinowej niewydolności serca, niestabilnej dusznicy bolesnej, zaburzeń rytmu serca lub choroby psychicznej/sytuacji społecznych, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania

• Brak wcześniejszego nowotworu złośliwego z wyjątkami wymienionymi poniżej:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby przez ponad 3 lata przed badaniem przesiewowym i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem (< 30%) nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub czerniak soczewicowaty maligna bez aktualnych dowodów choroby
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez aktualnych dowodów choroby
• Zakaz stosowania warfaryny lub podobnych antagonistów witaminy K
• Nie stosować doustnych ani dożylnych kortykosteroidów w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
• Dozwolone są sterydy wziewne
• Nie kwalifikują się pacjenci, którzy nie są w stanie połykać kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na funkcje przewodu pokarmowego i/lub hamująca wchłanianie w jelicie cienkim, taka jak zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego lub słabo kontrolowana choroba zapalna jelit dotycząca jelita cienkiego
• Pacjenci nie powinni otrzymywać czynników wzrostu ani transfuzji przez co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem pegylowanego G-CSF (pegfilgrastymu) i darbopoeityny, które wymagają co najmniej 14 dni przed badaniem przesiewowym i randomizacją
• Bezwzględna liczba neutrofilów > 750 komórek/mcL (0,75 x 10^9/L)
• Liczba płytek > 50 000 komórek/mcL (50 x 10^9/L)
• Hemoglobina > 8,0 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że występuje zespół Gilberta lub naciek chorobowy wątroby)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3,0 x ULN w placówce
• Oszacowany klirens kreatyniny (szacunkowy) współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) (czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT]) < 1,5 x GGN
• Można odstąpić od wymogu dotyczącego minimalnej funkcji narządu, jeżeli leczony nowotwór złośliwy obejmuje dany narząd

Kryteria wyłączenia:

• Chemioterapia =< 21 dni przed pierwszym podaniem badanego leku i/lub przeciwciała monoklonalnego =< 6 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK).
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ibrutynibu
• Pacjenci, którzy otrzymali silny inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ibrutynibu lub pacjenci wymagający ciągłego leczenia silnym inhibitorem CYP3A
• niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania; niedawne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego muszą mieć ukończoną terapię > 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania; kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ibrutynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ibrutynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ibrutynibem
• Kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej; chyba że liczba CD4 pacjenta jest poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce
• Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP) powodująca (lub o czym świadczy) spadek liczby płytek krwi lub hemoglobiny (Hgb) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Obecność małopłytkowości zależnej od transfuzji
• Pacjenci wymagający codziennego podawania kortykosteroidów w dawce odpowiadającej prednizonowi >= 20 mg na dobę nie powinni być włączani do badania; jeśli można odstawić kortykosteroidy (lub zmniejszyć dawkę prednizonu lub odpowiednika do < 20 mg na dobę), odstawienie lub zmniejszenie dawki należy wykonać co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecny przez ponad 3 lata przed badaniem przesiewowym i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub czerniak soczewicowaty maligna bez aktualnych dowodów choroby
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez aktualnych dowodów choroby
• Obecnie czynna klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia, zastoinowa niewydolność serca lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Niemożność połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowe zapalenie jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, częściowa lub całkowita niedrożność jelit
• Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania; (Pacjenci z pozytywnym wynikiem PCR zostaną wykluczeni)
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub narazić badanie na nadmierne ryzyko
• Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna inna niż kortykosteroidy (np. cyklosporyna A, takrolimus itp.) w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, wersja 4), stopień =< 1 lub z poziomami określonymi w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań
• Obecnie czynna, klinicznie istotna niewydolność wątroby (>= umiarkowana niewydolność wątroby według klasyfikacji NCI/Child-Pugh)