Lenalidomid, Ibrutinib och Rituximab vid behandling av patienter med återfall eller refraktär kronisk lymfatisk leukemi eller litet lymfocytiskt lymfom som är metastaserande eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva; tidigare behandlad, patologiskt bekräftad kronisk lymfatisk leukemi (KLL) eller små lymfatiska lymfom (SLL) som kräver enligt National Cancer Institute (NCI) arbetsgruppsriktlinjer för behandling av KLL; diagnosen KLL definieras av närvaron av 5 x 10^9 klonala B-lymfocyter/L i det perifera blodet; klonalitet av lymfocytpopulationen etableras med flödescytometri och demonstration av följande ytmarkörer: CD5, CD23, CD19, CD20 och närvaron av antingen kappa- eller lambda-immunoglobuliner; diagnosen SLL kan ställas med påvisande av < 5 x 10^9 klonala B-lymfocyter/L i det perifera blodet, med de kliniska eller radiografiska egenskaperna hos förstorade lymfkörtlar eller organomegali, och påvisande av SLL-celler i lymfan nodbiopsi; institutionell flödescytometri eller immunhistokemi måste bekräfta CD20-antigenuttryck; patienter kanske inte har haft en historia av Richters transformation
• Ingen tidigare systemisk terapi för KLL eller SLL inklusive kemoterapi eller immunterapi (t.ex. monoklonal antikroppsbaserad terapi), strålbehandling, inom 4 veckor efter inskrivningen; ingen tidigare karmustin (BCNU) eller mitomycin C inom 6 veckor efter inskrivningen; ingen radioimmunterapi inom ett år efter inskrivningen; inga kortikosteroider administrerade inom 2 veckor före studiestart, förutom underhållsbehandling (=< prednison 20 mg dagligen eller motsvarande) för en icke-malign sjukdom
• Patienter kan ha haft en tidigare autolog stamcellstransplantation; ingen tidigare historia av allogen stamcellstransplantation
• Patienter kan ha fått lenalidomid tidigare så länge det har gått minst två år sedan exponeringen och patienten kanske inte har upplevt en progression när han tidigare fått lenalidomid
• Ingen Brutons tyrosinkinashämmare vid något tillfälle före inskrivningen
• Ingen historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ibrutinib, lenalidomid eller rituximab eller överkänslighet mot murina proteiner eller någon komponent i rituximab

• Mätbar sjukdom måste vara närvarande antingen vid fysisk undersökning eller avbildningsstudier; enbart icke-mätbar sjukdom är inte acceptabel; vilken tumörmassa som helst > 1 cm är acceptabel; lesioner som anses icke-mätbara inkluderar följande:

  • Benskador (skada om de finns bör noteras)
  • Ascites
  • Pleural/perikardiell effusion
  • Lymfangit cutis/pulmonis
  • Benmärg (inblandning av SLL eller KLL bör noteras)
• Inga samtidiga godkända anticancerterapier eller några undersökningsmedel
• Patienter med aktiv eller okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopen purpura (ITP) är exkluderade; patienter som har transfusionsberoende trombocytopeni eller blödnings-/koagulationsrubbningar som kan öka risken för livshotande blödningar är uteslutna
• Prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) måste vara < 2

• Patienter med infektion med humant immunbristvirus (HIV) är berättigade, förutsatt att de uppfyller följande:

  • Inga tecken på samtidig infektion med hepatit B eller C
  • CD4+ cellantal >= 400/mm^3
  • Inga bevis på resistenta stammar av HIV
• Patienter med en tidigare diagnos av CLL/SLL i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade endast om CNS-sjukdomen har behandlats; patienter måste vara neurologiskt stabila, utan progressiva symtom medan de inte får steroider och antikonvulsiva medel; minst 28 dagar måste ha förflutit sedan CNS-behandlingen, och patienten måste ha återhämtat sig från alla associerade behandlingstoxiciteter; patienter som har transfusionsberoende trombocytopeni eller blödnings-/koagulationsrubbningar som kan öka risken för livshotande blödningar är uteslutna
• Inga tecken på aktiva hepatit B- eller C-infektioner (hepatit B ytantigenpositiv [HBsAg +], hepatit B deoxiribonukleinsyra [DNA] positiv genom polymeraskedjereaktion [PCR] eller antikroppar mot hepatit C-virus [HCV]); hepatitkärnantikropps (HBcAb) seropositiva patienter som är HBsAg-negativa är kvalificerade om de övervakas noggrant med avseende på tecken på aktiv hepatit B-virus (HBV)-infektion genom HBV-DNA-testning och får suppressiv behandling med lamivudin eller annan HBV-suppressiv terapi fram till 6 månader efter sista rituximabdosen
• Patienterna måste vara icke-gravida och icke ammande; effekterna av ibrutinib på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom B-cellsreceptorkinashämmare såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda två former av preventivmedel (hormonell eller barriärmetod). preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet
• Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och i minst 3 dagar efter avslutad behandling med ibrutinib, 28 dagar efter avslutad behandling med lenalidomid och 12 månader efter avslutad behandling med ibrutinib. rituximab
• Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 25 mIU/ml inom 10-14 dagar och igen inom 24 timmar före start av cykel 1 av lenalidomid; vidare måste de antingen förbinda sig att fortsätta avhålla sig från heterosexuella samlag eller börja TVÅ acceptabla metoder för preventivmedel: en mycket effektiv metod och en ytterligare effektiv metod SAMTIDIGT, minst 28 dagar innan lenalidomid påbörjas; FCBP måste också acceptera pågående graviditetstestning; män måste gå med på att använda latexkondom under sexuell kontakt med en FCBP, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi; en FCBP är en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd); alla patienter måste rådfrågas av en utbildad kurator var 28:e dag om graviditetsförebyggande åtgärder och risker för fosterexponering
• Preventivmedel rekommenderas i 28 dagar innan behandlingen påbörjas, medan du deltar i denna studie, under dosavbrott och i minst 3 dagar efter utsättande av ibrutinib, 28 dagar efter utsättande av lenalidomid och 12 månader efter utsättande av rituximab.
• Ingen historia av känd positivitet för human anti-chimär antikropp (HACA); detta behöver inte kontrolleras före inskrivning såvida det inte är kliniskt indicerat
• Den förväntade livslängden måste vara längre än 60 dagar
• Ingen historia av erythema multiforme, toxisk epidermal nekrolys eller Stevens-Johnsons syndrom
• Ingen historia av okontrollerade anfall
• Ingen autoimmun sjukdom som kräver aktiv immunsuppression
• Ingen stroke eller intrakraniell blödning under de senaste 6 månaderna
• Ingen större operation inom 28 dagar före behandling; ingen mindre operation inom 5 dagar före behandling
• Ingen historia av kronisk hjärtsvikt, hjärtinfarkt, instabil angina, okontrollerad arytmi eller någon klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification under de senaste 6 månaderna
• Inga okontrollerade interkurrenta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion, symtomatisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• Ingen tidigare malignitet med undantagen nedan:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom i mer än 3 år före screening och ansågs ha låg risk (< 30 %) för återfall av den behandlande läkaren
  • Adekvat behandlad icke-melanomatös hudcancer eller lentigo maligna melanom utan aktuella tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan aktuella tecken på sjukdom
• Ingen användning av warfarin eller liknande vitamin K-antagonister
• Ingen oral eller intravenös kortikosteroidanvändning inom 2 veckor före studiestart
• Inhalationssteroider är tillåtna
• Patienter som inte kan svälja kapslar, eller sjukdom som avsevärt påverkar mag-tarmfunktionen och/eller hämmar absorptionen i tunntarmen, såsom malabsorptionssyndrom, resektion av tunntarmen eller dåligt kontrollerad inflammatorisk tarmsjukdom som påverkar tunntarmen är inte berättigade
• Patienter ska inte få tillväxtfaktorer eller transfusioner under minst 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet, med undantag för pegylerad G-CSF (pegfilgrastim) och darbopoeitin som kräver minst 14 dagar före screening och randomisering
• Absolut antal neutrofiler > 750 celler/mcL (0,75 x 10^9/L)
• Trombocytantal > 50 000 celler/mcL (50 x 10^9/L)
• Hemoglobin > 8,0 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (såvida inte Gilberts syndrom eller sjukdomsinfiltration i levern är närvarande)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3,0 x institutionell ULN
• Kreatininclearance uppskattad (uppskattad) glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 x ULN och partiell tromboplastintid (PTT) (aktiverad partiell tromboplastintid [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Ett minimikrav på organfunktion kan frångås om den malignitet som behandlas har involvering av det relevanta organet

Exklusions kriterier:

• Kemoterapi =< 21 dagar före första administrering av studiebehandling och/eller monoklonal antikropp =< 6 veckor före första administrering av studiebehandling
• Tidigare exponering för en Brutons tyrosinkinas (BTK)-hämmare
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ibrutinib
• Patienter som fick en stark cytokrom P450 (CYP) 3A-hämmare inom 7 dagar före den första dosen av ibrutinib eller patienter som behöver kontinuerlig behandling med en stark CYP3A-hämmare
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller en infektion som kräver systemisk antibiotika, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven; senaste infektioner som kräver systemisk behandling måste ha avslutat behandlingen > 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Gravida och ammande kvinnor är exkluderade från denna studie; gravida kvinnor exkluderas i denna studie eftersom ibrutinib är en tyrosinkinashämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med ibrutinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med ibrutinib
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är berättigade; såvida inte patientens CD4-tal är under den institutionella nedre normalgränsen
• Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopen purpura (ITP) som resulterar i (eller vilket framgår av) sjunkande blodplätts- eller hemoglobinnivåer (Hgb) inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet
• Förekomst av transfusionsberoende trombocytopeni
• Patienter som behöver dagliga kortikosteroider med en prednisonekvivalent av >= 20 mg dagligen bör inte inkluderas; om kortikosteroider kan avbrytas (eller reduceras till < 20 mg per dag av prednison eller motsvarande), bör avbrytandet eller dosreduktionen göras minst 7 dagar före första dosen

• Historik av tidigare malignitet, med undantag för följande:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom närvarande i mer än 3 år före screening och ansågs ha låg risk för återfall av behandlande läkare
  • Adekvat behandlad icke-melanomatös hudcancer eller lentigo maligna melanom utan aktuella tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan aktuella tecken på sjukdom
• För närvarande aktiv kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerad arytmi, kronisk hjärtsvikt eller kronisk hjärtsvikt klass 3 eller 4 enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification, eller historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före randomisering
• oförmögen att svälja kapslar, eller sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, eller resektion av mage eller tunntarm, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion
• Serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion; patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp, hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikropp måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivning; (PCR-positiva patienter kommer att exkluderas)
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före inskrivning
• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller funktionsstörning i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientens säkerhet eller utsätta studien för onödig risk
• Samtidig användning av warfarin eller andra vitamin K-antagonister
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling annan än kortikosteroider (t.ex. ciklosporin A, takrolimus, etc.) inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
• Olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som att de inte har lösts till Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, version 4), grad =< 1, eller till de nivåer som dikteras av inklusions-/exkluderingskriterierna med undantag för alopeci
• Kända blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom) eller hemofili
• Stor operation inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
• Ovillig eller oförmögen att delta i alla nödvändiga studieutvärderingar och procedurer
• För närvarande aktiv, kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion (>= måttligt nedsatt leverfunktion enligt NCI/Child Pugh-klassificeringen)