Lenalidomid, Ibrutinib og Rituximab til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom, der er metastatisk eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive; tidligere behandlet, patologisk bekræftet kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) eller lille lymfatisk lymfom (SLL), som kræver i henhold til National Cancer Institute (NCI) Working Group Guidelines for behandling af CLL; diagnosen CLL er defineret ved tilstedeværelsen af ​​5 x 10^9 klonale B-lymfocytter/L i det perifere blod; klonalitet af lymfocytpopulationen etableres med flowcytometri og demonstration af følgende overflademarkører: CD5, CD23, CD19, CD20 og tilstedeværelsen af ​​enten kappa- eller lambda-immunoglobuliner; diagnosen SLL kan stilles ved påvisning af < 5 x 10^9 klonale B-lymfocytter/L i det perifere blod, med de kliniske eller radiografiske træk ved forstørrede lymfeknuder eller organomegali, og påvisning af SLL-celler i lymfen node biopsi; institutionel flowcytometri eller immunhistokemi skal bekræfte CD20-antigenekspression; patienter har muligvis ikke haft en historie med Richters transformation
• Ingen forudgående systemisk terapi for CLL eller SLL inklusive kemoterapi eller immunterapi (f.eks. monoklonalt antistofbaseret terapi), strålebehandling, inden for 4 uger efter tilmelding; ingen tidligere carmustin (BCNU) eller mitomycin C inden for 6 uger efter tilmelding; ingen radioimmunterapi inden for et år efter tilmelding; ingen kortikosteroider administreret inden for 2 uger før studiestart, undtagen vedligeholdelsesbehandling (=< prednison 20 mg dagligt eller tilsvarende) for en ikke-malign sygdom
• Patienter kan have haft en tidligere autolog stamcelletransplantation; ingen tidligere historie med allogen stamcelletransplantation
• Patienter kan tidligere have fået lenalidomid, så længe der er gået mindst to år siden eksponering, og patienten har muligvis ikke oplevet en progression, mens han tidligere fik lenalidomid
• Ingen Brutons tyrosinkinasehæmmer på noget tidspunkt før tilmelding
• Ingen historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ibrutinib, lenalidomid eller rituximab eller overfølsomhed over for murine proteiner eller nogen komponent i rituximab

• Målbar sygdom skal være til stede enten ved fysisk undersøgelse eller billeddiagnostik; ikke-målbar sygdom alene er ikke acceptabel; enhver tumormasse > 1 cm er acceptabel; læsioner, der anses for ikke-målbare, omfatter følgende:

  • Knoglelæsioner (læsioner, hvis de er til stede, bør noteres)
  • Ascites
  • Pleural/pericardial effusion
  • Lymphangitis cutis/pulmonis
  • Knoglemarv (involvering af SLL eller CLL skal bemærkes)
• Ingen samtidig godkendte kræftbehandlinger eller andre forsøgsmidler
• Patienter med aktiv eller ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) er udelukket; patienter, der har transfusionsafhængig trombocytopeni eller blødnings-/koagulationsforstyrrelser, der kan øge risikoen for livstruende blødninger, er udelukket
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus skal være < 2

• Patienter med human immundefektvirus (HIV) infektion er kvalificerede, forudsat at de opfylder følgende:

  • Ingen tegn på samtidig infektion med hepatitis B eller C
  • CD4+ celletal >= 400/mm^3
  • Ingen tegn på resistente stammer af HIV
• Patienter med en tidligere diagnose af CLL/SLL i centralnervesystemet (CNS) er kun kvalificerede, hvis CNS-sygdommen er blevet behandlet; patienter skal være neurologisk stabile uden fremadskridende symptomer, mens de er ude af steroider og antikonvulsiva; der skal være gået mindst 28 dage siden CNS-behandling, og patienten skal være kommet sig over alle tilknyttede toksiciteter ved behandlingen; patienter, der har transfusionsafhængig trombocytopeni eller blødnings-/koagulationsforstyrrelser, der kan øge risikoen for livstruende blødninger, er udelukket
• Ingen tegn på aktive hepatitis B- eller C-infektioner (hepatitis B overfladeantigenpositiv [HBsAg+], hepatitis B-deoxyribonukleinsyre [DNA] positiv ved polymerasekædereaktion [PCR] eller anti-hepatitis C-virus [HCV]-antistoffer); hepatitis kerne antistof (HBcAb) seropositive patienter, der er HBsAg negative er kvalificerede, hvis de overvåges nøje for tegn på aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion ved HBV DNA test og modtager suppressiv behandling med lamivudin eller anden HBV suppressiv behandling indtil 6 måneder efter sidste rituximab dosis
• Patienter skal være ikke-gravide og ikke-amme; virkningerne af ibrutinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt; af denne grund, og fordi B-celle receptor kinasehæmmere såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge to former for prævention (hormonel eller barrieremetode). prævention; afholdenhed) før studiestart og under studiedeltagelsens varighed
• Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 3 dage efter seponering af ibrutinib, 28 dage efter seponering af lenalidomid og 12 måneder efter seponering af rituximab
• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml inden for 10-14 dage og igen inden for 24 timer før påbegyndelse af cyklus 1 med lenalidomid; desuden skal de enten forpligte sig til fortsat afholdenhed fra heteroseksuelt samleje eller påbegynde TO acceptable præventionsmetoder: en yderst effektiv metode og en yderligere effektiv metode SAMTIDIGT, mindst 28 dage før start med lenalidomid; FCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest; mænd skal acceptere at bruge et latexkondom under seksuel kontakt med en FCBP, selvom de har fået en vellykket vasektomi; en FCBP er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder); alle patienter skal rådgives af en uddannet rådgiver hver 28. dag om graviditetsforholdsregler og risici for fostereksponering
• Prævention anbefales i 28 dage før påbegyndelse af behandlingen, mens du deltager i denne undersøgelse, under dosisafbrydelser og i mindst 3 dage efter seponering af ibrutinib, 28 dage efter seponering af lenalidomid og 12 måneder efter seponering af rituximab.
• Ingen historie med kendt humant anti-kimært antistof (HACA) positivitet; dette skal ikke kontrolleres før tilmelding, medmindre det er klinisk indiceret
• Den forventede levetid skal være større end 60 dage
• Ingen historie med erythema multiforme, toksisk epidermal nekrolyse eller Stevens-Johnsons syndrom
• Ingen historie med ukontrollerede anfald
• Ingen autoimmun lidelse, der kræver aktiv immunsuppression
• Ingen slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for de sidste 6 måneder
• Ingen større operation inden for 28 dage før behandling; ingen mindre operation inden for 5 dage før behandling
• Ingen historie med kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt, ustabil angina, ukontrolleret arytmi eller nogen klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification inden for de sidste 6 måneder
• Ingen ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Ingen tidligere malignitet med undtagelserne nedenfor:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på aktiv sygdom i mere end 3 år før screening og føltes at have lav risiko (< 30 %) for tilbagefald af den behandlende læge
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft eller lentigo maligna melanom uden aktuelle tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom
• Ingen brug af warfarin eller lignende vitamin K-antagonister
• Ingen oral eller intravenøs brug af kortikosteroider inden for 2 uger før studiestart
• Inhalationssteroider er tilladt
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge kapsler, eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen og/eller hæmmer tyndtarmens absorption, såsom malabsorptionssyndrom, resektion af tyndtarmen eller dårligt kontrolleret inflammatorisk tarmsygdom, der påvirker tyndtarmen, er ikke berettigede
• Patienter bør ikke modtage vækstfaktorer eller transfusioner i mindst 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af pegyleret G-CSF (pegfilgrastim) og darbopoeitin, som kræver mindst 14 dage før screening og randomisering
• Absolut neutrofiltal > 750 celler/mcL (0,75 x 10^9/L)
• Blodpladeantal > 50.000 celler/mcL (50 x 10^9/L)
• Hæmoglobin > 8,0 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (medmindre Gilberts syndrom eller sygdomsinfiltration i leveren er til stede)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionel ULN
• Kreatininclearance estimeret (estimeret) glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) =< 1,5 x ULN og partiel tromboplastintid (PTT) (aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Et minimumskrav til organfunktion kan fraviges, hvis den malignitet, der behandles, har involvering af det relevante organ

Ekskluderingskriterier:

• Kemoterapi =< 21 dage før første administration af undersøgelsesbehandling og/eller monoklonalt antistof =< 6 uger før første administration af undersøgelsesbehandling
• Forudgående eksponering for en Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmer
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ibrutinib
• Patienter, der fik en stærk cytokrom P450 (CYP) 3A-hæmmer inden for 7 dage før den første dosis af ibrutinib, eller patienter, som kræver kontinuerlig behandling med en stærk CYP3A-hæmmer
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller en infektion, der kræver systemisk antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav; nylige infektioner, der kræver systemisk behandling, skal have afsluttet behandlingen > 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; gravide kvinder er udelukket i denne undersøgelse, fordi ibrutinib er en tyrosinkinasehæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ibrutinib, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med ibrutinib
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsterapi er kvalificerede; medmindre patientens CD4-tal er under den institutionelle nedre normalgrænse
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), der resulterer i (eller som det fremgår af) faldende blodplade- eller hæmoglobinniveauer (Hgb) inden for de 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Tilstedeværelse af transfusionsafhængig trombocytopeni
• Patienter, der har behov for daglige kortikosteroider med et prednisonækvivalent på >= 20 mg dagligt, bør ikke indskrives; hvis kortikosteroider kan seponeres (eller reduceres til < 20 mg pr. dag af prednison eller tilsvarende), skal seponeringen eller dosisreduktionen ske mindst 7 dage før første dosis

• Anamnese med tidligere malignitet, med undtagelse af følgende:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på aktiv sygdom til stede i mere end 3 år før screening og menes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft eller lentigo maligna melanom uden aktuelle tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom
• Aktuelt aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrolleret arytmi, kongestiv hjerteinsufficiens eller kongestiv hjertesvigt klasse 3 eller 4 som defineret af New York Heart Association Functional Classification eller historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før randomisering
• Ude af stand til at sluge kapsler, eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af mave eller tyndtarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion
• Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion; patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding; (PCR-positive patienter vil blive udelukket)
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, der efter investigatorens mening kan kompromittere patientens sikkerhed eller bringe undersøgelsen i unødig risiko
• Samtidig brug af warfarin eller andre vitamin K-antagonister
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling bortset fra kortikosteroider (f.eks. cyclosporin A, tacrolimus osv.) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet
• Uafklarede toksiciteter fra tidligere anti-cancerbehandling, defineret som ikke løst til almindelige terminologikriterier for bivirkning (CTCAE, version 4), grad =< 1, eller til niveauerne dikteret i inklusions-/eksklusionskriterierne med undtagelse af alopeci
• Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili
• Større operation inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Uvillig eller ude af stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og -procedurer
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant nedsat leverfunktion (>= moderat nedsat leverfunktion i henhold til NCI/Child Pugh-klassifikationen)