Lenalidomid, ibrutinib a rituximab při léčbě pacientů s relapsující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémií nebo lymfomem malých lymfocytů, který je metastázující nebo jej nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekabilní a pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření; dříve léčená, patologicky potvrzená chronická lymfocytární leukémie (CLL) nebo malý lymfocytární lymfom (SLL), která vyžaduje podle pokynů pracovní skupiny National Cancer Institute (NCI) pro léčbu CLL; diagnóza CLL je definována přítomností 5 x 10^9 klonálních B-lymfocytů/l v periferní krvi; klonalita populace lymfocytů je stanovena průtokovou cytometrií a prokázáním následujících povrchových markerů: CD5, CD23, CD19, CD20 a přítomnost buď kappa nebo lambda imunoglobulinů; diagnóza SLL může být stanovena s průkazem < 5 x 10^9 klonálních B-lymfocytů/l v periferní krvi, s klinickými nebo rentgenovými příznaky zvětšených lymfatických uzlin nebo organomegalie a průkazem SLL buněk v lymfě biopsie uzlin; institucionální průtoková cytometrie nebo imunohistochemie musí potvrdit expresi CD20 antigenu; pacienti možná neměli v anamnéze Richterovu transformaci
• Žádná předchozí systémová terapie CLL nebo SLL včetně chemoterapie nebo imunoterapie (např. terapie na bázi monoklonálních protilátek), radiační terapie, během 4 týdnů od zařazení; žádný předchozí karmustin (BCNU) nebo mitomycin C do 6 týdnů od zařazení; žádná radioimunoterapie do jednoho roku od zařazení; žádné kortikosteroidy nepodané během 2 týdnů před vstupem do studie, s výjimkou udržovací terapie (=< prednison 20 mg denně nebo ekvivalent) pro nemaligní onemocnění
• Pacienti mohli mít předchozí transplantaci autologních kmenových buněk; bez předchozí anamnézy alogenní transplantace kmenových buněk
• Pacienti mohli dříve dostávat lenalidomid, pokud uplynuly alespoň dva roky od expozice a pacient nemusel zaznamenat progresi při předchozím užívání lenalidomidu
• Žádný Brutonův inhibitor tyrosinkinázy v žádném okamžiku před zařazením
• Žádná historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib, lenalidomid nebo rituximab nebo přecitlivělosti na myší proteiny nebo na kteroukoli složku rituximabu

• Měřitelné onemocnění musí být přítomno buď při fyzikálním vyšetření, nebo při zobrazovacích studiích; samotná neměřitelná nemoc není přijatelná; jakákoliv nádorová hmota > 1 cm je přijatelná; Mezi léze, které jsou považovány za neměřitelné, patří:

  • Kostní léze (léze, pokud jsou přítomny, je třeba zaznamenat)
  • Ascites
  • Pleurální/perikardiální výpotek
  • Lymphangitis cutis/pulmonis
  • Kostní dřeň (je třeba poznamenat postižení SLL nebo CLL)
• Žádné souběžné schválené protirakovinné terapie ani žádné zkoumané látky
• Pacienti s aktivní nebo nekontrolovanou autoimunitní hemolytickou anémií nebo idiopatickou trombocytopenickou purpurou (ITP) jsou vyloučeni; pacienti, kteří mají trombocytopenii závislou na transfuzi nebo poruchy krvácení/koagulace, které mohou zvýšit riziko život ohrožujícího krvácení, jsou vyloučeni
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musí být < 2

• Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud splňují následující podmínky:

  • Žádný důkaz koinfekce hepatitidou B nebo C
  • Počet CD4+ buněk >= 400/mm^3
  • Žádný důkaz rezistentních kmenů HIV
• Pacienti s předchozí diagnózou CLL/SLL v centrálním nervovém systému (CNS) jsou způsobilí pouze tehdy, pokud bylo onemocnění CNS léčeno; pacienti musí být neurologicky stabilní, bez progresivních symptomů, když jsou bez steroidů a antikonvulziv; od léčby CNS musí uplynout alespoň 28 dní a pacient se musí zotavit ze všech souvisejících toxicit léčby; pacienti, kteří mají trombocytopenii závislou na transfuzi nebo poruchy krvácení/koagulace, které mohou zvýšit riziko život ohrožujícího krvácení, jsou vyloučeni
• Žádný důkaz aktivních infekcí hepatitidy B nebo C (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg +], deoxyribonukleová kyselina hepatitidy B [DNA] pozitivní polymerázovou řetězovou reakcí [PCR] nebo protilátky proti viru hepatitidy C [HCV]); Pacienti se séropozitivními protilátkami proti hepatitidě (HBcAb), kteří jsou HBsAg negativní, jsou způsobilí, pokud jsou pečlivě sledováni na důkazy aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) testováním DNA HBV a dostávají supresivní léčbu lamivudinem nebo jinou supresivní léčbu HBV do 6 měsíců po poslední dávka rituximabu
• Pacientky musí být netěhotné a nekojící; účinky ibrutinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože inhibitory kinázy B-buněčných receptorů a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním dvou forem antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce, abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii
• Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a alespoň 3 dny po ukončení léčby ibrutinibem, 28 dnů po ukončení léčby lenalidomidem a 12 měsíců po ukončení léčby rituximab
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10-14 dnů a znovu během 24 hodin před zahájením cyklu 1 lenalidomidu; dále se musí buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo zahájit DVĚ přijatelné metody antikoncepce: jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 28 dní před zahájením lenalidomidu; FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy; muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když mají úspěšnou vazektomii; FCBP je sexuálně zralá žena, která: 1) nepodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících); všechny pacientky musí každých 28 dní konzultovat vyškolený poradce o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu
• Antikoncepce se doporučuje 28 dní před zahájením léčby, pokud se účastníte této studie, během přerušení dávkování a alespoň 3 dny po ukončení léčby ibrutinibem, 28 dnů po ukončení léčby lenalidomidem a 12 měsíců po ukončení léčby rituximabem
• Žádná historie známé pozitivity lidských antichimérických protilátek (HACA); toto se nemusí před zařazením kontrolovat, pokud to není klinicky indikováno
• Očekávaná délka života musí být delší než 60 dní
• Bez anamnézy erythema multiforme, toxické epidermální nekrolýzy nebo Stevens-Johnsonova syndromu
• Žádná historie nekontrolovaných záchvatů
• Žádná autoimunitní porucha, která by vyžadovala aktivní imunosupresi
• Žádná mrtvice nebo intrakraniální krvácení za posledních 6 měsíců
• Žádná velká operace během 28 dnů před léčbou; žádný menší chirurgický zákrok do 5 dnů před léčbou
• Bez anamnézy městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované arytmie nebo jakéhokoli srdečního onemocnění třídy 3 nebo 4 definovaného funkční klasifikací New York Heart Association za posledních 6 měsíců
• Žádné nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie

• Žádná předchozí malignita s výjimkami uvedenými níže:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění déle než 3 roky před screeningem a ošetřující lékař pociťoval jako nízkorizikové (< 30 %) recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění
• Žádné použití warfarinu nebo podobných antagonistů vitaminu K
• Žádné perorální nebo intravenózní kortikosteroidy během 2 týdnů před vstupem do studie
• Inhalační steroidy jsou povoleny
• Pacienti neschopní polykat tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci a/nebo inhibující absorpci tenkého střeva, jako je malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva nebo špatně kontrolované zánětlivé střevní onemocnění postihující tenké střevo, nejsou způsobilí.
• Pacienti by neměli dostávat růstové faktory nebo transfuze alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku, s výjimkou pegylovaného G-CSF (pegfilgrastimu) a darbopoeitinu, které vyžadují alespoň 14 dní před screeningem a randomizací
• Absolutní počet neutrofilů > 750 buněk/mcL (0,75 x 10^9/l)
• Počet krevních destiček > 50 000 buněk/mcL (50 x 10^9/l)
• Hemoglobin > 8,0 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (pokud není přítomen Gilbertův syndrom nebo nemocná infiltrace jater)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x institucionální ULN
• Odhadovaná clearance kreatininu (odhad) glomerulární filtrace (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) (aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Od požadavku na minimální funkci orgánu lze upustit, pokud léčená malignita postihuje příslušný orgán

Kritéria vyloučení:

• Chemoterapie =< 21 dní před prvním podáním studijní léčby a/nebo monoklonální protilátky =< 6 týdnů před prvním podáním studijní léčby
• Předchozí expozice inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy (BTK).
• Pacienti se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib
• Pacienti, kteří dostali silný inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A během 7 dnů před první dávkou ibrutinibu nebo pacienti, kteří vyžadují nepřetržitou léčbu silným inhibitorem CYP3A
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce nebo infekce vyžadující systémová antibiotika, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie; nedávné infekce vyžadující systémovou léčbu musí mít dokončenou léčbu > 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny; těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ibrutinib je inhibitor tyrosinkinázy s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky ibrutinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ibrutinibem
• Vhodné jsou pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové terapii; pokud není počet CD4 pacienta pod ústavní dolní hranicí normálu
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo idiopatická trombocytopenická purpura (ITP), která má za následek (nebo jak dokazuje) pokles hladin krevních destiček nebo hemoglobinu (Hgb) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Přítomnost trombocytopenie závislé na transfuzi
• Pacienti vyžadující denně kortikosteroidy v ekvivalentu prednisonu >= 20 mg denně by neměli být zařazováni; pokud lze kortikosteroidy vysadit (nebo snížit na < 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně), vysazení nebo snížení dávky by mělo být provedeno nejméně 7 dní před první dávkou

• Předchozí maligní onemocnění v anamnéze, s výjimkou následujících:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 3 roky před screeningem a ošetřující lékař pociťuje, že má nízké riziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění
• Aktuálně aktivní klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před randomizací
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidou B nebo C; pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR); (PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni)
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost pacienta nebo vystavit studii nepřiměřenému riziku
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba jiná než kortikosteroidy (např. cyklosporin A, takrolimus atd.) během 28 dnů od první dávky studovaného léku
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhodu (CTCAE, verze 4), stupeň =< 1, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie
• Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater (>= středně těžké poškození jater podle klasifikace NCI/Child Pugh)