Lenalidomidi, ibrutinibi ja rituksimabi hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut tai refraktorinen krooninen lymfosyyttinen leukemia tai pieni lymfosyyttinen lymfooma, joka on metastaattinen tai jota ei voida poistaa leikkauksella

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja jolle ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita; aiemmin hoidettu, patologisesti vahvistettu krooninen lymfaattinen leukemia (CLL) tai pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL), joka edellyttää National Cancer Instituten (NCI) työryhmän ohjeiden mukaisesti CLL:n hoidossa; CLL-diagnoosi määritellään 5 x 10^9 klonaalisen B-lymfosyytin läsnäololla perifeerisessä veressä; lymfosyyttipopulaation klonaalisuus määritetään virtaussytometrialla ja osoittamalla seuraavat pintamarkkerit: CD5, CD23, CD19, CD20 ja joko kappa- tai lambda-immunoglobuliinien läsnäolo; SLL-diagnoosi voidaan tehdä osoittamalla < 5 x 10^9 klonaalista B-lymfosyyttiä/l ääreisveressä, suurentuneiden imusolmukkeiden tai organomegalian kliinisillä tai radiografisilla piirteillä ja osoittamalla SLL-soluja imusolmukkeissa solmubiopsia; laitosvirtaussytometrian tai immunohistokemian on vahvistettava CD20-antigeenin ilmentyminen; potilailla ei ehkä ole ollut Richterin transformaatiota
• Ei aikaisempaa systeemistä CLL- tai SLL-hoitoa, mukaan lukien kemoterapia tai immunoterapia (esim. monoklonaalisiin vasta-aineisiin perustuva hoito), sädehoitoa, 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta; ei aikaisempaa karmustiinia (BCNU) tai mitomysiini C:tä 6 viikon kuluessa ilmoittautumisesta; ei radioimmunoterapiaa vuoden sisällä ilmoittautumisesta; ei kortikosteroideja annettu 2 viikon aikana ennen tutkimukseen osallistumista, paitsi ylläpitohoidossa (=< prednisoni 20 mg päivässä tai vastaava) ei-pahanlaatuisen sairauden yhteydessä
• Potilaille on saattanut olla aiemmin tehty autologinen kantasolusiirto; ei aikaisempaa allogeenistä kantasolusiirtoa
• Potilaat ovat saattaneet saada aiemmin lenalidomidia niin kauan, kun altistumisesta on kulunut vähintään kaksi vuotta, eikä potilas ole ehkä kokenut etenemistä aiemmin lenalidomidihoidon aikana
• Ei Brutonin tyrosiinikinaasi-inhibiittoria missään vaiheessa ennen ilmoittautumista
• Ei allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ibrutinibi, lenalidomidi tai rituksimabi tai yliherkkyys hiiren proteiineille tai jollekin rituksimabin aineosalle

• Mitattavissa oleva sairaus on oltava läsnä joko fyysisessä tarkastuksessa tai kuvantamistutkimuksissa; ei-mitattavissa oleva sairaus yksinään ei ole hyväksyttävää; mikä tahansa kasvaimen massa yli 1 cm on hyväksyttävä; leesiot, joita ei pidetä mitattavissa, ovat seuraavat:

  • Luuvauriot (vauriot, jos niitä on, tulee huomioida)
  • Askites
  • Pleura/perikardiaalinen effuusio
  • Lymfangitis cutis/pulmonis
  • Luuydin (SLL:n tai CLL:n osallistuminen tulee huomioida)
• Ei samanaikaisia ​​hyväksyttyjä syöpähoitoja tai muita tutkittavia aineita
• Potilaat, joilla on aktiivinen tai hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP), eivät sisälly tähän. potilaat, joilla on verensiirrosta riippuvainen trombosytopenia tai verenvuoto-/hyytymishäiriöt, jotka voivat lisätä hengenvaarallisen verenvuodon riskiä, ​​suljetaan pois.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytilan on oltava < 2

• Potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, ovat kelpoisia, jos he täyttävät seuraavat:

  • Ei näyttöä samanaikaisesta hepatiitti B- tai C-infektiosta
  • CD4+-solujen määrä >= 400/mm^3
  • Ei todisteita resistenteistä HIV-kannoista
• Potilaat, joilla on aiemmin diagnosoitu CLL/SLL keskushermostossa (CNS), ovat kelpoisia vain, jos keskushermostosairaus on hoidettu; potilaiden on oltava neurologisesti stabiileja, ilman eteneviä oireita, kun he eivät saa steroideja ja antikonvulsantteja; vähintään 28 päivää on kulunut keskushermostohoidosta, ja potilaan on oltava toipunut kaikista hoitoon liittyvistä toksisuuksista; potilaat, joilla on verensiirrosta riippuvainen trombosytopenia tai verenvuoto-/hyytymishäiriöt, jotka voivat lisätä hengenvaarallisen verenvuodon riskiä, ​​suljetaan pois.
• Ei näyttöä aktiivisista hepatiitti B- tai C-infektioista (hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen [HBsAg +], hepatiitti B -deoksiribonukleiinihappo [DNA] positiivinen polymeraasiketjureaktiolla [PCR] tai hepatiitti C -viruksen [HCV] vasta-aineet); Hepatiitti ydinvasta-aine (HBcAb) seropositiiviset potilaat, jotka ovat HBsAg-negatiivisia, ovat kelvollisia, jos heitä seurataan tarkasti aktiivisen hepatiitti B -virusinfektion (HBV) varalta HBV DNA-testauksella ja he saavat lamivudiinia tai muuta HBV:tä estävää hoitoa 6 kuukauden ajan viimeinen rituksimabiannos
• Potilaiden ei saa olla raskaana eivätkä imetä; ibrutinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; Tästä syystä ja koska B-solureseptorin kinaasiestäjien sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymuotoa (hormonaalinen tai estemenetelmä). ehkäisy; raittius) ennen tutkimukseen tuloa ja tutkimukseen osallistumisen ajan
• Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 3 päivää ibrutinibihoidon lopettamisen jälkeen, 28 päivää lenalidomidihoidon lopettamisen jälkeen ja 12 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. rituksimabi
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (FCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, jonka herkkyys on vähintään 25 mIU/ml, 10–14 päivän kuluessa ja uudelleen 24 tunnin sisällä ennen lenalidomidisyklin 1 aloittamista; lisäksi heidän on joko sitouduttava jatkuvaan pidättäytymiseen heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai aloitettava KAKSI hyväksyttävää ehkäisymenetelmää: yksi erittäin tehokas menetelmä ja yksi tehokas lisämenetelmä SAMALLA, vähintään 28 päivää ennen lenalidomidin aloittamista; FCBP:n on myös hyväksyttävä jatkuva raskaustesti; miesten on suostuttava käyttämään lateksikondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä FCBP:n kanssa, vaikka heillä olisi ollut onnistunut vasektomia; FCBP on sukukypsä nainen, jolle: 1) ei ole tehty kohdun tai molemminpuolista munanpoistoa; tai 2) ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisella vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 24 peräkkäisen kuukauden aikana); koulutetun neuvonantajan on neuvoteltava kaikkia potilaita 28 päivän välein raskauden varotoimenpiteistä ja sikiön altistumisen riskeistä
• Ehkäisyä suositellaan 28 päivää ennen hoidon aloittamista tähän tutkimukseen osallistumisen aikana, annosten keskeytysten aikana ja vähintään 3 päivää ibrutinibihoidon lopettamisen jälkeen, 28 päivää lenalidomidihoidon lopettamisen jälkeen ja 12 kuukautta rituksimabihoidon lopettamisen jälkeen
• Ei tunnettua ihmisen anti-kimeerisen vasta-aineen (HACA) positiivisuutta; tätä ei tarvitse tarkistaa ennen ilmoittautumista, ellei se ole kliinisesti aiheellista
• Elinajanodote on oltava yli 60 päivää
• Ei aiemmin ollut erythema multiformea, toksista epidermaalista nekrolyysiä tai Stevens-Johnsonin oireyhtymää
• Ei hallitsemattomia kohtauksia
• Ei autoimmuunisairautta, joka vaatii aktiivista immunosuppressiota
• Ei aivohalvausta tai kallonsisäistä verenvuotoa viimeisen 6 kuukauden aikana
• Ei suurta leikkausta 28 päivää ennen hoitoa; ei pientä leikkausta 5 päivää ennen hoitoa
• Ei anamneesissa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, sydäninfarktia, epästabiilia angina pectoria, hallitsematonta rytmihäiriötä tai mitään luokan 3 tai 4 sydänsairautta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan viimeisen 6 kuukauden aikana
• Ei hallitsemattomia rinnakkaissairauksia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: jatkuva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista

• Ei aikaisempaa maligniteettia alla lueteltuja poikkeuksia lukuun ottamatta:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ollut merkkejä aktiivisesta sairaudesta yli 3 vuoden ajan ennen seulontaa ja jonka uusiutumisen riski hoitava lääkäri katsoi vähäiseksi (< 30 %)
  • Riittävästi hoidettu ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai lentigo maligna melanooma ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
  • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
• Varfariinia tai vastaavia K-vitamiiniantagonisteja ei käytetä
• Ei oraalista tai suonensisäistä kortikosteroidien käyttöä 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa
• Inhaloitavat steroidit ovat sallittuja
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään kapseleita tai sairaudet, jotka vaikuttavat merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan ja/tai estävät imeytymistä ohutsuolesta, kuten imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio tai huonosti hallinnassa ohutsuoleen vaikuttava tulehduksellinen suolistosairaus, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat eivät saa saada kasvutekijöitä tai verensiirtoja vähintään 7 päivään ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, lukuun ottamatta pegyloitua G-CSF:ää (pegfilgrastiimi) ja darbopoeitiinia, jotka vaativat vähintään 14 päivää ennen seulontaa ja satunnaistamista.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 750 solua/mcL (0,75 x 10^9/l)
• Verihiutalemäärä > 50 000 solua/mcL (50 x 10^9/l)
• Hemoglobiini > 8,0 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (ellei ole Gilbertin oireyhtymää tai maksan infiltraatiota)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3,0 x laitoksen ULN
• Kreatiniinipuhdistuma arvioitu (arvio) glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 1,5 x ULN ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) (aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Elintoimintojen vähimmäisvaatimuksesta voidaan poiketa, jos hoidettava pahanlaatuinen kasvain vaikuttaa asiaankuuluvaan elimeen

Poissulkemiskriteerit:

• Kemoterapia = < 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoidon ja/tai monoklonaalisen vasta-aineen antoa = < 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoidon antoa
• Aiempi altistuminen Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjille
• Potilaat, joilla on tiedossa aivometastaasseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ibrutinibi
• Potilaat, jotka ovat saaneet vahvaa sytokromi P450 (CYP) 3A:n estäjää 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä ibrutinibiannosta, tai potilaat, jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa vahvalla CYP3A:n estäjällä
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio tai infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista; äskettäisten systeemistä hoitoa vaativien infektioiden hoito on saatava loppuun > 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Raskaana olevat ja imettävät naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska ibrutinibi on tyrosiinikinaasin estäjä, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska äidin ibrutinibihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan ibrutinibillä
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, ovat kelvollisia; ellei potilaan CD4-määrä ole alle laitoksen normaalin alarajan
• Hallitsematon autoimmuuninen hemolyyttinen anemia tai idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP), joka johtaa verihiutaleiden tai hemoglobiinin (Hgb) tason laskuun (tai mikä on todisteena) verihiutaleiden tai hemoglobiinin (Hgb) tason laskuun 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Verensiirrosta riippuvaisen trombosytopenian esiintyminen
• Potilaita, jotka tarvitsevat päivittäistä kortikosteroidia, jonka prednisoniekvivalentti on >= 20 mg päivässä, ei pitäisi ottaa mukaan. jos kortikosteroidien käyttö voidaan keskeyttää (tai vähentää alle 20 mg:aan prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa), hoito on keskeytettävä tai annosta pienennettävä vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä annosta

• Aiempi pahanlaatuisuus, lukuun ottamatta seuraavia:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole merkkejä aktiivisesta sairaudesta yli 3 vuotta ennen seulontaa ja jonka uusiutumisen riski hoitava lääkäri katsoi
  • Riittävästi hoidettu ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai lentigo maligna melanooma ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
  • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
• Tällä hetkellä aktiivinen kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsematon rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan, tai sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimooireyhtymä 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Ei pysty nielemään kapseleita tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan tai mahalaukun tai ohutsuolen resektioon, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolitukos
• Serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota; potilailla, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -ydinvasta-aineelle, hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti C -vasta-aineelle, on oltava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen rekisteröintiä; (PCR-positiiviset potilaat suljetaan pois)
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa potilaan turvallisuuden tai saattaa tutkimuksen tarpeettoman riskin
• Varfariinin tai muiden K-vitamiiniantagonistien samanaikainen käyttö
• Samanaikainen systeeminen immunosuppressanttihoito, muu kuin kortikosteroidi (esim. syklosporiini A, takrolimuusi jne.) 28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka eivät ole ratkenneet haittatapahtuman yleisten terminologiakriteerien (CTCAE, versio 4) mukaisesti, luokka = < 1, tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä määrätyille tasoille hiustenlähtöä lukuun ottamatta
• Tunnetut verenvuotohäiriöt (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Ei halua tai pysty osallistumaan kaikkiin vaadittuihin tutkimusarviointeihin ja menettelyihin
• Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä maksan vajaatoiminta (>= kohtalainen maksan vajaatoiminta NCI/Child Pugh -luokituksen mukaan)