Lenalidomid, Ibrutinib und Rituximab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischem Lymphom, das metastasiert ist oder nicht chirurgisch entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine histologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind; zuvor behandelte, pathologisch bestätigte chronische lymphatische Leukämie (CLL) oder kleines lymphatisches Lymphom (SLL), das gemäß den Richtlinien der Arbeitsgruppe des National Cancer Institute (NCI) für die Behandlung von CLL erforderlich ist; die Diagnose einer CLL wird durch das Vorhandensein von 5 x 10^9 klonalen B-Lymphozyten/l im peripheren Blut definiert; Die Klonalität der Lymphozytenpopulation wird mit Durchflusszytometrie und dem Nachweis der folgenden Oberflächenmarker festgestellt: CD5, CD23, CD19, CD20 und das Vorhandensein von entweder Kappa- oder Lambda-Immunglobulinen; Die Diagnose einer SLL kann mit dem Nachweis von < 5 x 10^9 klonalen B-Lymphozyten/l im peripheren Blut, mit den klinischen oder röntgenologischen Merkmalen vergrößerter Lymphknoten oder Organomegalie und dem Nachweis von SLL-Zellen in der Lymphe gestellt werden Knotenbiopsie; institutionelle Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie müssen die CD20-Antigenexpression bestätigen; Patienten hatten möglicherweise keine Vorgeschichte von Richters Transformation
• Keine vorherige systemische Therapie für CLL oder SLL, einschließlich Chemotherapie oder Immuntherapie (z. B. monoklonale Antikörper-basierte Therapie), Strahlentherapie, innerhalb von 4 Wochen nach Einschreibung; kein vorheriges Carmustin (BCNU) oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen nach Einschreibung; keine Radioimmuntherapie innerhalb eines Jahres nach Einschreibung; keine Verabreichung von Kortikosteroiden innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt, mit Ausnahme der Erhaltungstherapie (= < Prednison 20 mg täglich oder Äquivalent) bei einer nicht-malignen Erkrankung
• Die Patienten hatten möglicherweise zuvor eine autologe Stammzelltransplantation; keine Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor Lenalidomid erhalten, solange seit der Exposition mindestens zwei Jahre vergangen sind, und der Patient hat während der vorherigen Behandlung mit Lenalidomid möglicherweise keine Progression erfahren
• Kein Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Registrierung
• Keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ibrutinib, Lenalidomid oder Rituximab oder Überempfindlichkeit gegen murine Proteine ​​oder einen Bestandteil von Rituximab zurückzuführen sind

• Eine messbare Erkrankung muss entweder bei der körperlichen Untersuchung oder bei bildgebenden Untersuchungen vorliegen; nicht messbare Krankheit allein ist nicht akzeptabel; jede Tumormasse > 1 cm ist akzeptabel; Zu den Läsionen, die als nicht messbar gelten, gehören:

  • Knochenläsionen (falls vorhanden, sollten Läsionen vermerkt werden)
  • Aszites
  • Pleura-/Perikarderguss
  • Lymphangitis cutis/pulmonis
  • Knochenmark (Beteiligung durch SLL oder CLL sollte beachtet werden)
• Keine gleichzeitig zugelassenen Krebstherapien oder Prüfsubstanzen
• Patienten mit aktiver oder unkontrollierter autoimmuner hämolytischer Anämie oder idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP) sind ausgeschlossen; Patienten mit transfusionsabhängiger Thrombozytopenie oder Blutungs-/Gerinnungsstörungen, die das Risiko lebensbedrohlicher Blutungen erhöhen können, sind ausgeschlossen
• Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) muss < 2 sein

• Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind förderfähig, sofern sie Folgendes erfüllen:

  • Kein Hinweis auf Koinfektion mit Hepatitis B oder C
  • CD4+-Zellzahl >= 400/mm^3
  • Kein Hinweis auf resistente HIV-Stämme
• Patienten mit einer vorherigen CLL/SLL-Diagnose im Zentralnervensystem (ZNS) kommen nur in Frage, wenn die ZNS-Erkrankung behandelt wurde; Patienten müssen neurologisch stabil sein, ohne fortschreitende Symptome, während sie keine Steroide und Antikonvulsiva einnehmen; seit der ZNS-Behandlung müssen mindestens 28 Tage vergangen sein, und der Patient muss sich von allen mit der Behandlung verbundenen Toxizitäten erholt haben; Patienten mit transfusionsabhängiger Thrombozytopenie oder Blutungs-/Gerinnungsstörungen, die das Risiko lebensbedrohlicher Blutungen erhöhen können, sind ausgeschlossen
• Kein Hinweis auf eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion (Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv [HBsAg +], Hepatitis-B-Desoxyribonukleinsäure [DNA] positiv durch Polymerase-Kettenreaktion [PCR] oder Anti-Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper); Hepatitis-Core-Antikörper (HBcAb)-seropositive Patienten, die HBsAg-negativ sind, kommen in Frage, wenn sie durch HBV-DNA-Tests engmaschig auf Anzeichen einer aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion überwacht werden und bis 6 Monate danach eine unterdrückende Therapie mit Lamivudin oder eine andere HBV-unterdrückende Therapie erhalten letzte Rituximab-Dosis
• Die Patienten müssen nicht schwanger und nicht stillend sein; die Auswirkungen von Ibrutinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil B-Zell-Rezeptor-Kinase-Hemmer sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, zwei Formen der Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode) anzuwenden Geburtenkontrolle, Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme
• Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 3 Tage nach Absetzen von Ibrutinib, 28 Tage nach Absetzen von Lenalidomid und 12 Monate nach Absetzen von Ibrutinib eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden Rituximab
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml innerhalb von 10-14 Tagen und erneut innerhalb von 24 Stunden vor Beginn von Zyklus 1 von Lenalidomid haben; außerdem müssen sie sich entweder zu einer fortgesetzten Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr verpflichten oder mit ZWEI akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung beginnen: eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame Methode GLEICHZEITIG, mindestens 28 Tage vor Beginn von Lenalidomid; FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen; Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einem FCBP ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten; eine FCBP ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation hatte); Alle Patientinnen müssen alle 28 Tage von einem ausgebildeten Berater über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition beraten werden
• Empfängnisverhütung wird für 28 Tage vor Therapiebeginn, während der Teilnahme an dieser Studie, während Einnahmeunterbrechungen und für mindestens 3 Tage nach Absetzen von Ibrutinib, 28 Tage nach Absetzen von Lenalidomid und 12 Monate nach Absetzen von Rituximab empfohlen
• Keine Vorgeschichte mit bekannter Positivität gegen humane anti-chimäre Antikörper (HACA); Dies muss vor der Einschreibung nicht überprüft werden, es sei denn, es ist klinisch indiziert
• Die Lebenserwartung muss mehr als 60 Tage betragen
• Keine Vorgeschichte von Erythema multiforme, toxischer epidermaler Nekrolyse oder Stevens-Johnson-Syndrom
• Keine Geschichte von unkontrollierten Anfällen
• Keine Autoimmunerkrankung, die eine aktive Immunsuppression erfordert
• Kein Schlaganfall oder intrakranielle Blutung innerhalb der letzten 6 Monate
• Keine größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung; keine kleinere Operation innerhalb von 5 Tagen vor der Behandlung
• Keine Vorgeschichte einer kongestiven Herzinsuffizienz, eines Myokardinfarkts, einer instabilen Angina pectoris, einer unkontrollierten Arrhythmie oder einer Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification in den letzten 6 Monaten
• Keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Keine vorherige Malignität mit den unten aufgeführten Ausnahmen:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung für mehr als 3 Jahre vor dem Screening behandelt wurde und von dem behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko (< 30 %) eingeschätzt wurde
  • Angemessen behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
• Keine Verwendung von Warfarin oder ähnlichen Vitamin-K-Antagonisten
• Keine orale oder intravenöse Kortikosteroidanwendung innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt
• Inhalative Steroide sind erlaubt
• Patienten, die keine Kapseln schlucken können, oder Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen und/oder die Dünndarmabsorption hemmen, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, Resektion des Dünndarms oder schlecht kontrollierte entzündliche Darmerkrankungen, die den Dünndarm betreffen, sind nicht geeignet
• Patienten sollten mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Wachstumsfaktoren oder Transfusionen erhalten, mit Ausnahme von pegyliertem G-CSF (Pegfilgrastim) und Darbopoeitin, für die mindestens 14 Tage vor dem Screening und der Randomisierung erforderlich sind
• Absolute Neutrophilenzahl > 750 Zellen/mcL (0,75 x 10^9/L)
• Thrombozytenzahl > 50.000 Zellen/mcL (50 x 10^9/L)
• Hämoglobin > 8,0 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom oder eine Krankheitsinfiltration der Leber vor)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutioneller ULN
• Geschätzte (geschätzte) glomeruläre Filtrationsrate (GFR) der Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) = < 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) (aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Auf die Anforderung einer Mindestorganfunktion kann verzichtet werden, wenn die zu behandelnde bösartige Erkrankung das betreffende Organ betrifft

Ausschlusskriterien:

• Chemotherapie = < 21 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung und/oder monoklonaler Antikörper = < 6 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung
• Vorherige Exposition gegenüber einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ibrutinib zurückzuführen sind
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Ibrutinib-Dosis einen starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitor erhalten haben, oder Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor benötigen
• unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder eine Infektion, die systemische Antibiotika erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden; kürzlich aufgetretene Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, müssen die Therapie > 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen haben
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ibrutinib ein Tyrosinkinase-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit Ibrutinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Ibrutinib behandelt wird
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind geeignet; es sei denn, die CD4-Zellzahl des Patienten liegt unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments zu einem Rückgang der Blutplättchen- oder Hämoglobinwerte (Hgb) führt (oder durch diese nachgewiesen wird).
• Vorhandensein einer transfusionsabhängigen Thrombozytopenie
• Patienten, die täglich Kortikosteroide mit einem Prednison-Äquivalent von >= 20 mg täglich benötigen, sollten nicht aufgenommen werden; wenn Kortikosteroide abgesetzt werden können (oder auf < 20 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag reduziert werden können), sollte das Absetzen oder die Dosisreduktion mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis erfolgen

• Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme der folgenden:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung behandelt wurde, die mehr als 3 Jahre vor dem Screening vorhanden war und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingestuft wurde
  • Angemessen behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
• Derzeit aktive klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte Arrhythmie, kongestive Herzinsuffizienz oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa, oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion widerspiegelt; Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Aufnahme eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen; (PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen)
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studie einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie mit Ausnahme von Kortikosteroiden (z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus usw.) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen auf die Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, Version 4), Grad =< 1, oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte mit Ausnahme von Alopezie
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen
• Derzeit aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung (>= mäßige Leberfunktionsstörung gemäß der NCI/Child-Pugh-Klassifikation)