Леналидомид, ибрутиниб и ритуксимаб в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфолейкозом или небольшой лимфоцитарной лимфомой, которая является метастатической или не может быть удалена хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны; ранее леченный, патологически подтвержденный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) или малая лимфоцитарная лимфома (МЛЛ), требующий в соответствии с рекомендациями рабочей группы Национального института рака (NCI) по лечению ХЛЛ; диагноз ХЛЛ определяется наличием 5 х 10^9 клональных В-лимфоцитов/л в периферической крови; клональность популяции лимфоцитов устанавливают с помощью проточной цитометрии и демонстрации следующих поверхностных маркеров: CD5, CD23, CD19, CD20 и наличия каппа- или лямбда-иммуноглобулинов; Диагноз СЛЛ может быть поставлен при обнаружении < 5 x 10^9 клональных В-лимфоцитов/л в периферической крови, при клинических или рентгенологических признаках увеличения лимфатических узлов или органомегалии, а также при обнаружении клеток СЛЛ в лимфе. биопсия узла; лабораторная проточная цитометрия или иммуногистохимия должны подтвердить экспрессию антигена CD20; пациенты, возможно, не имели в анамнезе трансформации Рихтера
• Отсутствие предшествующей системной терапии ХЛЛ или СЛЛ, включая химиотерапию или иммунотерапию (например, терапию на основе моноклональных антител), лучевую терапию в течение 4 недель после регистрации; отсутствие предварительного применения кармустина (BCNU) или митомицина С в течение 6 недель после регистрации; отсутствие радиоиммунотерапии в течение года после зачисления; кортикостероиды не вводились в течение 2 недель до включения в исследование, за исключением поддерживающей терапии (=<преднизолон 20 мг в день или эквивалент) при незлокачественном заболевании
• У пациентов, возможно, ранее была трансплантация аутологичных стволовых клеток; отсутствие в анамнезе аллогенной трансплантации стволовых клеток
• Пациенты могут ранее получать леналидомид, если с момента воздействия прошло не менее двух лет, и у пациента может не наблюдаться прогрессирования заболевания во время предыдущего приема леналидомида.
• Никакого ингибитора тирозинкиназы Брутона в любой момент до регистрации
• Отсутствие в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ибрутинибом, леналидомидом или ритуксимабом, или повышенной чувствительности к мышиным белкам или любому компоненту ритуксимаба.

• Поддающееся измерению заболевание должно присутствовать либо при физикальном осмотре, либо при визуализирующих исследованиях; само по себе неизмеримое заболевание неприемлемо; допустима любая опухолевая масса > 1 см; поражения, которые считаются неизмеримыми, включают следующее:

  • Поражения костей (следует отметить поражения, если они есть)
  • Асцит
  • Плевральный/перикардиальный выпот
  • Лимфангит кожи/пульмонис
  • Костный мозг (следует отметить поражение СЛЛ или ХЛЛ)
• Отсутствие сопутствующей утвержденной противораковой терапии или каких-либо исследуемых агентов.
• Пациенты с активной или неконтролируемой аутоиммунной гемолитической анемией или идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) исключаются; пациенты с трансфузионно-зависимой тромбоцитопенией или нарушениями свертываемости крови/коагуляции, которые могут увеличить риск опасного для жизни кровотечения, исключаются
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) должен быть < 2

• Пациенты с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеют право на участие при условии, что они отвечают следующим требованиям:

  • Отсутствие признаков коинфекции гепатитом В или С
  • Количество клеток CD4+ >= 400/мм^3
  • Нет доказательств резистентных штаммов ВИЧ
• Пациенты с предшествующим диагнозом ХЛЛ/СЛЛ в центральной нервной системе (ЦНС) имеют право на участие, только если заболевание ЦНС лечилось; пациенты должны быть неврологически стабильными, без прогрессирующих симптомов при отказе от стероидов и противосудорожных препаратов; после лечения ЦНС должно пройти не менее 28 дней, и пациент должен оправиться от всех сопутствующих токсичности лечения; пациенты с трансфузионно-зависимой тромбоцитопенией или нарушениями свертываемости крови/коагуляции, которые могут увеличить риск опасного для жизни кровотечения, исключаются
• Нет признаков активной инфекции гепатита В или С (положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg +], положительный результат на дезоксирибонуклеиновую кислоту гепатита В [ДНК] с помощью полимеразной цепной реакции [ПЦР] или антитела против вируса гепатита С [HCV]); HBsAg-отрицательные серопозитивные пациенты с серопозитивными антителами к гепатиту В (HBcAb) имеют право на участие, если они находятся под тщательным наблюдением на наличие признаков инфекции активного вируса гепатита В (ВГВ) с помощью тестирования ДНК ВГВ и получают супрессивную терапию ламивудином или другую супрессивную терапию ВГВ в течение 6 месяцев после последняя доза ритуксимаба
• Пациенты должны быть небеременными и не кормящими грудью; влияние ибрутиниба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы киназы В-клеток, а также другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать две формы контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции). контроль над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании
• Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и по крайней мере в течение 3 дней после прекращения приема ибрутиниба, 28 дней после прекращения приема леналидомида и 12 месяцев после прекращения приема ритуксимаб
• Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10-14 дней и повторно в течение 24 часов до начала 1 цикла леналидомида; кроме того, они должны либо взять на себя постоянное воздержание от гетеросексуальных контактов, либо начать ДВА приемлемых метода контроля над рождаемостью: один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 28 дней до начала приема леналидомида; FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность; мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия; FCBP – половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд); каждые 28 дней все пациенты должны консультироваться с обученным консультантом о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод.
• Контрацепция рекомендуется за 28 дней до начала терапии во время участия в этом исследовании, во время перерывов в приеме и в течение не менее 3 дней после отмены ибрутиниба, 28 дней после отмены леналидомида и 12 месяцев после отмены ритуксимаба.
• Отсутствие в анамнезе известных положительных результатов на антихимерные антитела человека (HACA); это не нужно проверять перед зачислением, если нет клинических показаний
• Ожидаемая продолжительность жизни должна быть больше 60 дней
• Отсутствие в анамнезе многоформной эритемы, токсического эпидермального некролиза или синдрома Стивенса-Джонсона.
• Отсутствие в анамнезе неконтролируемых судорог
• Отсутствие аутоиммунного заболевания, требующего активной иммуносупрессии
• Отсутствие инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение последних 6 мес.
• Отсутствие серьезных хирургических вмешательств в течение 28 дней до лечения; отсутствие незначительных хирургических вмешательств в течение 5 дней до лечения
• Отсутствие в анамнезе застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, неконтролируемой аритмии или любого сердечного заболевания класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации за последние 6 месяцев.
• Отсутствие неконтролируемых интеркуррентных заболеваний, включая, но не ограничиваясь: текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Отсутствие предшествующего злокачественного новообразования с исключениями, перечисленными ниже:

  • Злокачественное новообразование лечится с целью излечения и без признаков активного заболевания в течение более 3 лет до скрининга, и лечащий врач считает, что риск рецидива низкий (<30%).
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания
• Не использовать варфарин или аналогичные антагонисты витамина К
• Не использовать пероральные или внутривенные кортикостероиды в течение 2 недель до включения в исследование.
• Ингаляционные стероиды разрешены
• Пациенты, неспособные глотать капсулы, или заболевания, значительно влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта и/или препятствующие всасыванию в тонкой кишке, такие как синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки или плохо контролируемое воспалительное заболевание кишечника, затрагивающее тонкую кишку, не подходят.
• Пациенты не должны получать факторы роста или переливания как минимум за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением пегилированного G-CSF (пегфилграстим) и дарбопоэтина, для которых требуется не менее 14 дней до скрининга и рандомизации.
• Абсолютное количество нейтрофилов > 750 клеток/мкл (0,75 x 10^9/л)
• Количество тромбоцитов > 50 000 клеток/мкл (50 x 10^9/л)
• Гемоглобин > 8,0 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (если нет синдрома Жильбера или патологической инфильтрации печени)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x ВГН учреждения
• Оценочный клиренс креатинина (расчетная) скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 30 мл/мин/1,73 m^2 (Кокрофт-Голт)
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) = < 1,5 x ULN и частичное тромбопластиновое время (PTT) (активированное частичное тромбопластиновое время [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Требование минимальной функции органа может быть отменено, если злокачественное новообразование, которое лечится, затрагивает соответствующий орган.

Критерий исключения:

• Химиотерапия = < 21 дня до первого введения исследуемого препарата и/или моноклональные антитела = < 6 недель до первого введения исследуемого препарата
• Предварительное воздействие ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK)
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ибрутинибом.
• Пациенты, которые получали сильный ингибитор цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 7 дней до первой дозы ибрутиниба, или пациенты, которым требуется продолжительное лечение сильным ингибитором CYP3A.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или инфекцию, требующую системного применения антибиотиков, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; недавние инфекции, требующие системного лечения, необходимо завершить терапию > 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Из этого исследования исключены беременные и кормящие женщины; беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ибрутиниб является ингибитором тирозинкиназы с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ибрутинибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится ибрутинибом.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют право на участие; если количество CD4 у пациента не ниже установленного нижнего предела нормы
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), приводящая к (или о чем свидетельствует) снижение уровней тромбоцитов или гемоглобина (Hgb) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Наличие трансфузионно-зависимой тромбоцитопении
• Пациентов, нуждающихся в ежедневном приеме кортикостероидов в эквиваленте преднизолона >= 20 мг в день, не следует включать; если кортикостероиды могут быть прекращены (или снижены до < 20 мг в день преднизолона или эквивалента), прекращение или снижение дозы должно быть сделано по крайней мере за 7 дней до первой дозы.

• История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением следующего:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без признаков активного заболевания, присутствующее в течение более 3 лет до скрининга и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания
• Текущее активное клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия, застойная сердечная недостаточность или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации
• Неспособность проглатывать капсулы, или заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, или частичная или полная кишечная непроходимость
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С; пациенты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) перед включением в исследование; (ПЦР-положительные пациенты будут исключены)
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Любое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или подвергнуть исследование неоправданному риску.
• Одновременное применение варфарина или других антагонистов витамина К
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия, кроме кортикостероидов (например, циклоспорин А, такролимус и т. д.) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как несоответствующая Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE, версия 4), степень = < 1 или уровни, указанные в критериях включения/исключения, за исключением алопеции
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования
• Текущая активная, клинически значимая печеночная недостаточность (>= умеренная печеночная недостаточность по классификации NCI/Чайлд-Пью)