来那度胺、伊布替尼和利妥昔单抗治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或转移性或无法通过手术切除的小淋巴细胞淋巴瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效；以前接受过治疗，经病理证实的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)，需要根据国家癌症研究所 (NCI) 工作组 CLL 治疗指南； CLL 的诊断定义为外周血中存在 5 x 10^9 个克隆性 B 淋巴细胞/L；淋巴细胞群的克隆性是通过流式细胞术和以下表面标记的证明来确定的：CD5、CD23、CD19、CD20 和 kappa 或 lambda 免疫球蛋白的存在； SLL 的诊断可以通过证明外周血中 < 5 x 10^9 克隆性 B 淋巴细胞/L，具有淋巴结肿大或器官肿大的临床或放射学特征，以及淋巴中 SLL 细胞的证明来进行淋巴结活检；机构流式细胞术或免疫组织化学必须确认 CD20 抗原表达；患者可能没有里氏转化史
• 入组后 4 周内未接受过 CLL 或 SLL 的全身治疗，包括化学疗法或免疫疗法（例如，基于单克隆抗体的疗法）、放射疗法；入组后 6 周内未使用过卡莫司汀 (BCNU) 或丝裂霉素 C；入组后一年内未接受放射免疫治疗；进入研究前 2 周内未使用皮质类固醇，非恶性疾病的维持治疗（=< 泼尼松 20 mg 每日或等效剂量）除外
• 患者之前可能接受过自体干细胞移植；无同种异体干细胞移植史
• 患者可能已经接受过来那度胺，只要自暴露后至少两年，并且患者在之前接受来那度胺时可能没有经历过进展
• 入组前任何时候均未使用布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
• 没有归因于与伊布替尼、来那度胺或利妥昔单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史，或对鼠类蛋白质或利妥昔单抗的任何成分过敏

• 体格检查或影像学检查必须存在可测量的疾病；单独的不可测量的疾病是不可接受的；任何大于 1 cm 的肿瘤块都是可以接受的；被认为不可测量的病变包括：

  • 骨病变（如果存在则应注意病变）
  • 腹水
  • 胸膜/心包积液
  • 皮肤淋巴管炎/肺
  • 骨髓（应注意 SLL 或 CLL 的受累）
• 没有伴随批准的抗癌疗法或任何研究药物
• 患有活动性或不受控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜（ITP）的患者被排除在外；患有输血依赖性血小板减少症或可能增加危及生命的出血风险的出血/凝血障碍的患者被排除在外
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态必须 < 2

• 符合以下条件的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者符合条件：

  • 没有合并感染乙型或丙型肝炎的证据
  • CD4+ 细胞计数 >= 400/mm^3
  • 没有证据表明存在 HIV 耐药株
• 先前诊断为中枢神经系统 (CNS) 的 CLL/SLL 的患者只有在 CNS 疾病得到治疗的情况下才有资格；患者的神经系统必须稳定，在停用类固醇和抗惊厥药期间没有进行性症状；自 CNS 治疗以来必须至少过去 28 天，并且患者必须从所有相关的治疗毒性中恢复；患有输血依赖性血小板减少症或可能增加危及生命的出血风险的出血/凝血障碍的患者被排除在外
• 无活动性乙型或丙型肝炎感染证据（乙型肝炎表面抗原阳性 [HBsAg +]、乙型肝炎脱氧核糖核酸 [DNA] 聚合酶链反应 [PCR] 阳性或抗丙型肝炎病毒 [HCV] 抗体）；乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 血清阳性但 HBsAg 阴性的患者符合条件，前提是他们通过 HBV DNA 检测密切监测活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的证据，并接受拉米夫定或其他 HBV 抑制治疗直至感染后 6 个月最后一次利妥昔单抗剂量
• 患者必须未怀孕且未哺乳；伊布替尼对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，并且因为已知 B 细胞受体激酶抑制剂以及本试验中使用的其他治疗药物具有致畸作用，所以有生育能力的女性和男性必须同意使用两种避孕方法（激素或避孕屏障方法）。节育；禁欲）在进入研究之前和参与研究期间
• 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；根据本方案接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及停用依鲁替尼后至少 3 天、停用来那度胺后 28 天和停用利妥昔单抗
• 育龄女性 (FCBP) 必须在 10-14 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性，灵敏度至少为 25 mIU/mL，并在开始第 1 周期来那度胺之前的 24 小时内再次进行；此外，他们必须要么承诺继续禁欲异性性交，要么开始使用两种可接受的节育方法：一种高效方法和一种额外有效的方法同时使用，至少在开始来那度胺前 28 天； FCBP 还必须同意正在进行的妊娠测试；男性必须同意在与 FCBP 发生性接触时使用乳胶避孕套，即使他们已经成功进行了输精管结扎术； FCBP 是性成熟的女性，她： 1) 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月没有自然绝经（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）；所有患者必须每 28 天接受训练有素的咨询师关于怀孕预防措施和胎儿暴露风险的咨询
• 建议在开始治疗前 28 天、参与本研究期间、剂量中断期间、伊布替尼停药后至少 3 天、来那度胺停药后 28 天和利妥昔单抗停药后至少 12 个月避孕
• 没有已知的人类抗嵌合抗体 (HACA) 阳性史；除非有临床指征，否则不必在注册前检查
• 预期寿命必须大于 60 天
• 无多形性红斑、中毒性表皮坏死松解症或 Stevens-Johnson 综合征病史
• 无不受控制的癫痫发作史
• 没有需要主动免疫抑制的自身免疫性疾病
• 最近 6 个月内无中风或颅内出血
• 治疗前28天内未进行大手术；治疗前5天内无小手术
• 在过去 6 个月内没有充血性心力衰竭、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常或纽约心脏协会功能分类定义的任何 3 级或 4 级心脏病史
• 没有不受控制的并发疾病，包括但不限于：持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况

• 没有先前的恶性肿瘤，但下列情况除外：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在筛选前 3 年以上没有活动性疾病的证据，并且主治医师认为复发风险低 (< 30%)
  • 充分治疗的非黑色素瘤性皮肤癌或恶性雀斑黑色素瘤，目前没有疾病证据
  • 充分治疗的原位宫颈癌，目前没有疾病证据
• 不使用华法林或类似的维生素 K 拮抗剂
• 进入研究前 2 周内未使用口服或静脉内皮质类固醇
• 允许吸入类固醇
• 无法吞咽胶囊的患者，或患有严重影响胃肠功能和/或抑制小肠吸收的疾病，例如吸收不良综合征、小肠切除术或影响小肠的炎症性肠病控制不佳，均不符合资格
• 患者在研究药物首次给药前至少 7 天内不应接受生长因子或输血，但聚乙二醇化 G-CSF（聚乙二醇非格司亭）和 darbopoeitin 除外，它们需要在筛选和随机化前至少 14 天
• 中性粒细胞绝对计数 > 750 个细胞/mcL (0.75 x 10^9/L)
• 血小板计数 > 50,000 个细胞/mcL (50 x 10^9/L)
• 血红蛋白 > 8.0 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（除非存在吉尔伯特综合征或肝脏疾病浸润）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3.0 x 机构 ULN
• 肌酐清除率估计（估计值）肾小球滤过率 (GFR) >= 30 mL/min/1.73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) =< 1.5 x ULN 和部分凝血活酶时间 (PTT)（活化的部分凝血活酶时间 [aPTT]）< 1.5 x ULN
• 如果正在治疗的恶性肿瘤涉及相关器官，则可以免除最低器官功能要求

排除标准：

• 化疗 =< 研究治疗首次给药前 21 天和/或单克隆抗体 =< 研究治疗首次给药前 6 周
• 先前接触过布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂
• 已知脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估
• 归因于与依鲁替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 在伊布替尼首次给药前 7 天内接受强细胞色素 P450 (CYP) 3A 抑制剂治疗的患者或需要用强 CYP3A 抑制剂持续治疗的患者
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染或需要全身性抗生素的感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况；需要全身治疗的近期感染需要在研究药物首次给药前 > 14 天完成治疗
• 孕妇和哺乳期妇女被排除在本研究之外；孕妇被排除在本研究中，因为依鲁替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可能具有致畸或流产作用；由于母亲接受依鲁替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受依鲁替尼治疗，则应停止母乳喂养
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者符合条件；除非患者的 CD4 计数低于机构正常下限
• 在研究药物首次给药前 4 周内，不受控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 导致（或证明）血小板或血红蛋白 (Hgb) 水平下降
• 存在输血依赖性血小板减少症
• 不应入组需要每天服用相当于每天 >= 20 mg 泼尼松的皮质类固醇的患者；如果可以停用皮质类固醇（或减至每天 < 20 毫克泼尼松或等效药物），则应在首次给药前至少 7 天停药或减量

• 既往恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在筛选前 3 年以上没有出现活动性疾病的证据，并且主治医师认为复发风险较低
  • 充分治疗的非黑色素瘤性皮肤癌或恶性雀斑黑色素瘤，目前没有疾病证据
  • 充分治疗的原位宫颈癌，目前没有疾病证据
• 目前有临床意义的活动性心血管疾病，例如不受控制的心律失常、充血性心力衰竭或纽约心脏协会功能分类定义的 3 级或 4 级充血性心力衰竭，或 6 个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛或急性冠脉综合征病史随机化之前
• 无法吞咽胶囊，或患有严重影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠切除术，有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全性肠梗阻
• 反映活动性乙型或丙型肝炎感染的血清学状态；乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎抗体呈阳性的患者必须在入组前进行阴性聚合酶链反应 (PCR)； （PCR 阳性患者将被排除在外）
• 入组前 6 个月内有中风或颅内出血史
• 任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，研究者认为这些可能危及患者的安全，或使研究处于不适当的风险中
• 同时使用华法林或其他维生素 K 拮抗剂
• 在研究药物首次给药后 28 天内同时接受皮质类固醇以外的全身免疫抑制治疗（例如，环孢菌素 A、他克莫司等）
• 在研究药物首次给药后 4 周内接种了活的减毒疫苗
• 既往抗癌治疗未解决的毒性，定义为未解决不良事件通用术语标准（CTCAE，第 4 版），等级 =< 1，或达到纳入/排除标准中规定的水平，脱发除外
• 已知的出血性疾病（例如血管性血友病）或血友病
• 研究药物首次给药后 4 周内进行大手术
• 不愿意或不能参加所有必需的研究评估和程序
• 目前处于活动状态，临床上显着的肝功能损害（> = 根据 NCI/Child Pugh 分类的中度肝功能损害）