Lenalidomida, ibrutinib y rituximab en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica en recaída o refractaria o linfoma linfocítico pequeño metastásico o que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas; leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (SLL) previamente tratados y confirmados patológicamente que requieren según las Directrices del grupo de trabajo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para el tratamiento de la CLL; el diagnóstico de LLC se define por la presencia de 5 x 10^9 linfocitos B clonales/L en sangre periférica; la clonalidad de la población de linfocitos se establece con citometría de flujo y la demostración de los siguientes marcadores de superficie: CD5, CD23, CD19, CD20 y la presencia de inmunoglobulinas kappa o lambda; el diagnóstico de SLL se puede hacer con la demostración de < 5 x 10^9 linfocitos B clonales/L en la sangre periférica, con las características clínicas o radiográficas de ganglios linfáticos agrandados u organomegalia, y la demostración de células SLL en la linfa biopsia de ganglio; la citometría de flujo institucional o la inmunohistoquímica deben confirmar la expresión del antígeno CD20; los pacientes pueden no haber tenido antecedentes de transformación de Richter
• Sin terapia sistémica previa para CLL o SLL, incluida quimioterapia o inmunoterapia (por ejemplo, terapia basada en anticuerpos monoclonales), radioterapia, dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción; sin carmustina previa (BCNU) o mitomicina C dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción; sin radioinmunoterapia dentro de un año de la inscripción; ningún corticosteroide administrado dentro de las 2 semanas previas al ingreso al estudio, excepto para la terapia de mantenimiento (=< prednisona 20 mg al día o equivalente) para una enfermedad no maligna
• Los pacientes pueden haber tenido un trasplante de células madre autólogo previo; sin antecedentes de trasplante alogénico de células madre
• Los pacientes pueden haber recibido lenalidomida anteriormente siempre que hayan pasado al menos dos años desde la exposición y es posible que el paciente no haya experimentado una progresión mientras recibía lenalidomida anteriormente.
• Ningún inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton en ningún momento antes de la inscripción
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ibrutinib, lenalidomida o rituximab o hipersensibilidad a proteínas murinas o a cualquier componente de rituximab

• La enfermedad medible debe estar presente ya sea en el examen físico o en los estudios de imagen; la enfermedad no medible por sí sola no es aceptable; cualquier masa tumoral > 1 cm es aceptable; Las lesiones que se consideran no medibles incluyen las siguientes:

  • Lesiones óseas (las lesiones si están presentes deben anotarse)
  • ascitis
  • Derrame pleural/pericárdico
  • Linfangitis cutánea/pulmonar
  • Médula ósea (se debe tener en cuenta la participación de SLL o CLL)
• No hay terapias anticancerígenas concomitantes aprobadas ni ningún agente en investigación
• Se excluyen los pacientes con anemia hemolítica autoinmune activa o no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática (PTI); Se excluyen los pacientes que tienen trombocitopenia dependiente de transfusiones o trastornos hemorrágicos/de la coagulación que pueden aumentar el riesgo de hemorragia potencialmente mortal.
• El estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) debe ser < 2

• Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles, siempre que cumplan con lo siguiente:

  • Sin evidencia de coinfección con hepatitis B o C
  • Recuento de células CD4+ >= 400/mm^3
  • No hay evidencia de cepas resistentes del VIH
• Los pacientes con un diagnóstico previo de CLL/SLL en el sistema nervioso central (SNC) son elegibles solo si la enfermedad del SNC ha sido tratada; los pacientes deben estar neurológicamente estables, sin síntomas progresivos sin esteroides ni anticonvulsivos; deben haber transcurrido al menos 28 días desde el tratamiento del SNC y el paciente debe haberse recuperado de todas las toxicidades asociadas al tratamiento; Se excluyen los pacientes que tienen trombocitopenia dependiente de transfusiones o trastornos hemorrágicos/de la coagulación que pueden aumentar el riesgo de hemorragia potencialmente mortal.
• No hay evidencia de infecciones activas por hepatitis B o C (antígeno de superficie de hepatitis B positivo [HBsAg +], ácido desoxirribonucleico [ADN] de hepatitis B positivo por reacción en cadena de la polimerasa [PCR] o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [VHC]); Los pacientes seropositivos para anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis (HBcAb) que son HBsAg negativos son elegibles si son monitoreados de cerca para detectar evidencia de infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) mediante pruebas de ADN del VHB y reciben terapia supresora con lamivudina u otra terapia supresora del VHB hasta 6 meses después de la última dosis de rituximab
• Los pacientes no deben estar embarazadas ni en período de lactancia; se desconocen los efectos de ibrutinib en el feto humano en desarrollo; Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de la cinasa del receptor de células B, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar dos formas de anticoncepción (método hormonal o método de barrera). control de la natalidad; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio
• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 3 días después de la suspensión de ibrutinib, 28 días después de la suspensión de lenalidomida y 12 meses después de la suspensión de rituximab
• Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL dentro de los 10 a 14 días y nuevamente dentro de las 24 horas anteriores al inicio del ciclo 1 de lenalidomida; además, deben comprometerse a continuar la abstinencia de las relaciones heterosexuales o comenzar con DOS métodos aceptables de control de la natalidad: un método altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de comenzar con lenalidomida; FCBP también debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso; los hombres deben estar de acuerdo en usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP, incluso si han tenido una vasectomía exitosa; una FCBP es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores); todos los pacientes deben ser asesorados por un consejero capacitado cada 28 días sobre las precauciones del embarazo y los riesgos de exposición fetal
• Se recomienda anticoncepción durante 28 días antes de comenzar la terapia, mientras se participa en este estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 3 días después de la suspensión de ibrutinib, 28 días después de la suspensión de lenalidomida y 12 meses después de la suspensión de rituximab.
• Sin antecedentes de positividad conocida de anticuerpos antiquiméricos humanos (HACA); esto no tiene que verificarse antes de la inscripción a menos que esté clínicamente indicado
• La esperanza de vida debe ser superior a 60 días.
• Sin antecedentes de eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson
• Sin antecedentes de convulsiones no controladas
• Sin trastorno autoinmune que requiera inmunosupresión activa
• Sin accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los últimos 6 meses
• Sin cirugía mayor dentro de los 28 días previos al tratamiento; sin cirugía menor dentro de los 5 días anteriores al tratamiento
• Sin antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, angina inestable, arritmia no controlada o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York en los últimos 6 meses
• Ninguna enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Sin malignidad previa con las excepciones que se enumeran a continuación:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa durante más de 3 años antes de la selección y considerada de bajo riesgo (< 30 %) de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
• No uso de warfarina o antagonistas similares de la vitamina K
• Sin uso de corticosteroides orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio
• Los esteroides inhalados están permitidos.
• Los pacientes que no pueden tragar las cápsulas o que tienen una enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal y/o que inhibe la absorción en el intestino delgado, como el síndrome de malabsorción, la resección del intestino delgado o la enfermedad inflamatoria intestinal mal controlada que afecta al intestino delgado, no son elegibles.
• Los pacientes no deben recibir factores de crecimiento ni transfusiones durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de G-CSF pegilado (pegfilgrastim) y darbopoyetina, que requieren al menos 14 días antes de la selección y la aleatorización.
• Recuento absoluto de neutrófilos > 750 células/mcL (0,75 x 10^9/L)
• Recuento de plaquetas > 50 000 células/mcL (50 x 10^9/L)
• Hemoglobina > 8,0 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (ULN) (a menos que esté presente el síndrome de Gilbert o la infiltración de la enfermedad del hígado)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3,0 x ULN institucional
• Tasa de filtración glomerular (TFG) estimada (est.) de aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min/1,73 m^2 (Cockcroft-Gault)
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) = < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Se puede renunciar a un requisito mínimo de función orgánica si la neoplasia maligna que se está tratando tiene compromiso del órgano relevante.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia =< 21 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio y/o anticuerpo monoclonal =< 6 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio
• Exposición previa a un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ibrutinib
• Pacientes que recibieron un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A en los 7 días anteriores a la primera dosis de ibrutinib o pacientes que requieren tratamiento continuo con un inhibidor potente del CYP3A
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o una infección que requiere antibióticos sistémicos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; las infecciones recientes que requieren tratamiento sistémico deben haber completado la terapia > 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ibrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ibrutinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ibrutinib.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral combinada son elegibles; a menos que el recuento de CD4 del paciente esté por debajo del límite inferior normal institucional
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) que resulta en (o como se evidencia por) niveles de plaquetas o hemoglobina (Hgb) en disminución dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Presencia de trombocitopenia dependiente de transfusiones
• Los pacientes que requieren corticosteroides diarios en un equivalente de prednisona de >= 20 mg diarios no deben inscribirse; si los corticosteroides pueden suspenderse (o reducirse a < 20 mg por día de prednisona o equivalente), la suspensión o reducción de la dosis debe realizarse al menos 7 días antes de la primera dosis

• Antecedentes de malignidad previa, con la excepción de lo siguiente:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes de la selección y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses. antes de la aleatorización
• Incapacidad para tragar cápsulas, o enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C; los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción; (Se excluirán los pacientes PCR positivos)
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Cualquier enfermedad potencialmente mortal, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente o poner el estudio en riesgo indebido.
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente que no sean corticosteroides (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc.) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena previa, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4), grado =< 1, o hasta los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• No quiere o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa (>= insuficiencia hepática moderada según la clasificación NCI/Child Pugh)