末期腎疾患を治療するための腎臓および造血幹細胞移植のパイロット実現可能性研究

試験デザイン これは、ヒト白血球抗原（HLA）が一致した兄弟造血幹細胞と腎臓移植を組み合わせた非盲検の実現可能性研究です。 この研究は、チューリッヒ大学病院で実施されます。 パイロット研究には、5 ～ 8 人のドナーと 5 ～ 8 人のレシピエントが含まれます。 5 人中 4 人のレシピエントが 6 ～ 12 か月で免疫抑制療法を中止する必要があると予想されます。

研究プロトコル

1. 移植前の非研究特異的介入 ドナーおよびレシピエントは、チューリッヒ大学病院移植センターの生体ドナー腎臓および造血幹細胞移植に関する確立された内部ガイドラインに従ってスクリーニングされます。

2. 移植前の研究固有の介入

   • 潜在的な候補者は、担当医師からこの研究について通知されます。 関心のある患者には、研究プロトコル、潜在的な利点とリスクに関する詳細が通知されます。 患者は、この研究に参加するか、標準的な移植を受けるかを決定し、インフォームドコンセントフォームを読んで歌うのに十分な時間があります。
   • 全リンパ球照射：全リンパ球照射の最適な計画のために、治療の2〜4週間前にマッピングCTを実施し、腎移植後1日目に繰り返します。
   • キメリズム判定確立のための採血。
   • 受信者は、将来の科学的研究のために細胞を保存するために、コンディショニングレジメンを開始する前に白血球除去手順を 1 回受けます。
   • チューリッヒ大学病院の幹細胞移植センターの標準プロトコルに従って、白血球搬出法によるドナーの幹細胞の動員と分離が行われます。
   • ドナー由来の造血前駆細胞は、チューリッヒ大学小児病院の認定血液検査室の SOP に従って、Magnetic-Activated Cell Sorting (MACS) 技術を使用したポジティブ選択 (CD34+ 細胞) によって末梢白血球から分離されます。 ＣＤ３４陰性細胞を蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析して、ＣＤ３陽性細胞の量を決定する。 幹細胞とフロースルーは、チューリッヒ大学病院の幹細胞移植センターで標準操作手順 (SOP) に従って移植まで凍結されます。
   • 放射線照射は生殖能力を低下させる可能性があるため、移植前の精子保存の可能性は男性レシピエントに提供されます。

3. 誘導プロトコル

   • 腎移植（0日目）
   • CT スキャンは、照射プロトコルの正しい決定的な計画のために移植後 1 日目に実行されます。
   • 免疫抑制：腎移植後の最初の数週間で、レシピエントはメチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンAを含む標準的な免疫抑制で治療されます.
   • さらに、患者は次のように治療されます。

   ウサギ抗胸腺細胞グロブリン (ATG): Thymoglobulin® 1.5 mg/kg; 0 日目から 4 日目まで 1 日 5 回の注射。

   全リンパ照射：横隔膜上リンパ節、胸腺、横隔膜下リンパ節および脾臓にそれぞれ120センチグレイ（cGy）（総線量12 Gy）を10回照射。 1日目から11日目まで1日10回。

   • 造血幹細胞移植 (腎臓移植後 11 日目): 単離された CD34+ 造血前駆細胞の注入 (≥10x10^6 細胞/kg) さらに、患者は、CD34- 画分から 1x10^6 CD3+ T 細胞/kg 体重を受け取ります。造血前駆細胞の生着を促進する (T 細胞アドバック)

4. 免疫抑制および抗菌予防

   • メチルプレドニゾロン: ステロイドは、移植後の最初の数日間で急速に減少します。 すべての患者は、14日目にステロイドをやめます。
   • ミコフェノール酸モフェチル: 1 日 2 g、11 日目 (幹細胞移植の 4 ～ 6 時間後) に開始し、幹細胞移植の 1 か月後に中止しました。
   • シクロスポリンA:

最初の 3 か月: 全血スルーレベル (C0) 250-300 µg/ml

3～6か月目: 以下の基準が満たされる場合、シクロスポリンは漸減し、約6か月で中止されます。

• キメリズムが少なくとも180日間持続
• 拒絶の臨床徴候なし
• 急性または慢性拒絶反応の証拠がないことを示すプロトコル生検
• 移植片対宿主病の臨床徴候なし
• 抗菌予防：

術前にアモキシシリン/クラブラン酸 2.2 g スルファメトキサゾール/トリメトプリムを 6 か月間 バルガンシクロビル: a) 低リスク (D-R-) - 予防なし; b) 中リスク (R+) - バルガンシクロビル 450mg による予防を 1 日 1 回、移植後 1 か月後に開始; c) 高リスク (D+R-) - 移植直後からバルガンシクロビル 450mg を 1 日 1 回投与する予防。

5 術後モニタリング

• ドナーとレシピエントは、地元の慣行に従って、腎臓科の外来診療所で生涯追跡されます。 免疫抑制の漸減中および免疫抑制の最初の数か月間は、拒絶反応の早期発見のために腎機能を綿密に監視します。 したがって、この研究に参加するには、患者は毎週のクレアチニン検査に同意する必要があります。
• 移植片対宿主病は、定期的な訪問ごとに、および肝機能検査の測定によって臨床的に監視されます。
• ドナーは、通常の移植手順と同様に、幹細胞ドナーおよび生体腎ドナーの管理プログラムに含まれます (生体腎および幹細胞ドナーの国家登録簿)。
• 末梢血のキメリズムレベルは定期的に評価されます
• -同種移植腎生検は、6か月（シクロスポリンAの中止前）および移植後1年に実施されます
• 免疫再構築は、末梢血白血球のFACSおよびインビトロでの追加の機能アッセイによって分析されます。
• 機能的免疫寛容は、1、2、6、12、18、および 24 か月後に in vitro アッセイで測定されます。 これらの追加検査は科学的に興味深いものですが、臨床患者管理には影響しません。
• 生活の質は、スイスの移植コホート研究 (www.stcs.ch) の文脈で日常的に実施されるように評価されます。
• 従来の移植（皮膚がん、乳がん、前立腺がん）後に行われるがんの発生の定期的なモニタリング。

被験者の参加期間とフォローアップ この試験の積極的な部分は、移植の約 2 か月前に開始され、移植後 2 年間まで続きます。 研究関連のデータは、移植後最低2年間収集されます。 すべての被験者は、定期的な臨床フォローアップにおいて、移植片および患者の生存について無期限に追跡されます。