Pilot-Machbarkeitsstudie zur kombinierten Transplantation von Nieren und hämatopoetischen Stammzellen zur Heilung von Nierenerkrankungen im Endstadium

Studiendesign Dies ist eine Open-Label-Machbarkeitsstudie einer kombinierten Transplantation von humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-abgestimmten hämatopoetischen Geschwister-Stammzellen und Nieren. Die Studie wird am Universitätsspital Zürich durchgeführt. Die Pilotstudie umfasst 5 bis 8 Spender und 5 bis 8 Empfänger. Wir erwarten, dass 4 von 5 Empfängern die immunsuppressive Therapie nach 6-12 Monaten absetzen sollten.

Studienprotokoll

1. Nicht studienspezifische Interventionen vor der Transplantation Spender und Empfänger werden gemäss den etablierten internen Richtlinien für die Lebendspende-Nieren- und hämatopoetische Stammzelltransplantation des Transplantationszentrums des Universitätsspitals Zürich gescreent.

2. Studienspezifische Interventionen vor Transplantation

   • Potenzielle Kandidaten werden vom behandelnden Arzt über diese Studie informiert. Interessierte Patienten werden ausführlich über das Studienprotokoll, die potenziellen Vorteile und Risiken informiert. Der Patient hat ausreichend Zeit, sich für die Teilnahme an dieser Studie oder für eine Standardtransplantation zu entscheiden und die Einwilligungserklärung zu lesen und zu unterschreiben.
   • Lymphatische Gesamtbestrahlung: Zur optimalen Planung der lymphatischen Gesamtbestrahlung wird 2-4 Wochen vor der Therapie ein Mapping-CT durchgeführt und am 1. Tag nach der Nierentransplantation wiederholt.
   • Blutentnahme zur Bestimmung des Chimärismus.
   • Der Empfänger wird sich einem Leukapherese-Verfahren unterziehen, bevor er mit der Konditionierung beginnt, um Zellen für zukünftige wissenschaftliche Studien zu sammeln.
   • Stammzellmobilisierung und -isolierung beim Spender durch Leukapherese werden nach den Standardprotokollen des Stammzelltransplantationszentrums des Universitätsspitals Zürich durchgeführt
   • Vom Spender stammende hämatopoetische Vorläuferzellen werden aus peripheren Leukozyten durch positive Selektion (CD34+-Zellen) unter Verwendung der Magnetic-Activated Cell Sorting (MACS)-Technologie gemäß SOPs des zertifizierten Hämatologielabors des Universitäts-Kinderspitals Zürich isoliert. CD34-negative Zellen werden durch fluoreszenzaktivierte Zellsortierung (FACS) analysiert, um die Menge an CD3-positiven Zellen zu bestimmen. Stammzellen und Durchlauf werden bis zur Transplantation gemäss Standard Operating Procedure (SOP) im Stammzelltransplantationszentrum des Universitätsspitals Zürich eingefroren.
   • Da die Bestrahlung die Fruchtbarkeit beeinträchtigen könnte, wird männlichen Empfängern die Möglichkeit einer Spermienkonservierung vor der Transplantation angeboten.

3. Induktionsprotokoll

   • Nierentransplantation (Tag 0)
   • Am Tag 1 nach der Transplantation wird ein CT-Scan durchgeführt, um einen korrekten endgültigen Plan des Bestrahlungsprotokolls zu erhalten.
   • Immunsuppression: In den ersten Wochen nach der Nierentransplantation werden die Empfänger mit Standard-Immunsuppression behandelt, einschließlich Methylprednisolon, Prednison, Mycophenolatmofetil und Cyclosporin A.
   • Zusätzlich wird der Patient behandelt mit:

   Kaninchen-Anti-Thymozyten-Globulin (ATG): Thymoglobulin® 1,5 mg pro kg; 5 tägliche Injektionen von Tag 0 bis Tag 4.

   Gesamtlymphoidbestrahlung: 10 Dosen von 120 Centigray (cGy) (Gesamtdosis 12 Gy) jeweils auf die supradiaphragmatischen Lymphknoten, Thymus, subdiaphragmatischen Lymphknoten und Milz; 10 Tagesdosen von Tag 1 bis Tag 11.

   • Hämatopoetische Stammzelltransplantation (Tag 11 nach Nierentransplantation): Infusion von isolierten CD34+ hämatopoetischen Vorläuferzellen (≥10x10^6 Zellen/kg) Zusätzlich erhalten die Patienten 1x10^6 CD3+ T-Zellen/kg Körpergewicht aus der CD34- Fraktion zu Förderung der Transplantation von hämatopoetischen Vorläuferzellen (T-Zell-Add-Back)

4. Immunsuppression und antimikrobielle Prophylaxe

   • Methylprednisolon: Steroide werden in den ersten Tagen nach der Transplantation schnell ausgeschlichen. Alle Patienten werden an Tag 14 von Steroiden befreit.
   • Mycophenolatmofetil: 2 g pro Tag, beginnend an Tag 11 (4 bis 6 Stunden nach der Stammzelltransplantation) und 1 Monat nach der Stammzelltransplantation abgesetzt.
   • Cyclosporin A:

Erste 3 Monate: Vollblutdurchgangsspiegel (C0) 250-300 µg/ml

Monat 3-6: Ciclosporin wird ausgeschlichen und nach etwa 6 Monaten abgesetzt, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Anhaltender Chimärismus für mindestens 180 Tage
• Keine klinischen Anzeichen einer Abstoßung
• Protokollbiopsie ohne Anzeichen einer akuten oder chronischen Abstoßung
• Keine klinischen Anzeichen einer Graft-versus-Host-Krankheit
• Antimikrobielle Prophylaxe:

Amoxicillin/Clavulansäure 2,2 g präoperativ Sulfamethoxazol/Trimethoprim für 6 Monate Valganciclovir: a) geringes Risiko (D-R-) – keine Prophylaxe; b) mittleres Risiko (R+) – Prophylaxe mit Valganciclovir 450 mg einmal täglich, beginnend 1 Monat nach der Transplantation; c) Hochrisiko (D+R-)-Prophylaxe mit Valganciclovir 450 mg einmal täglich, beginnend unmittelbar nach der Transplantation.

5 Postoperative Überwachung

• Spender und Empfänger werden lebenslang in der Ambulanz der Abteilung für Nephrologie gemäß den örtlichen Gepflogenheiten nachbeobachtet. Während des Ausschleichens der Immunsuppression und in den ersten Monaten ohne Immunsuppression wird die Nierenfunktion engmaschig überwacht, um Abstoßungsreaktionen frühzeitig zu erkennen. Um an der Studie teilnehmen zu können, muss der Patient daher einem wöchentlichen Kreatinintest zustimmen, der auch vom Hausarzt des Patienten durchgeführt werden kann.
• Die Graft-versus-Host-Erkrankung wird bei jedem regelmäßigen Besuch sowie durch Messung von Leberfunktionstests klinisch überwacht.
• Der Spender wird wie bei regulären Transplantationsverfahren in das Kontrollprogramm für Stammzellspender und Lebendnierenspender aufgenommen (nationale Register für Lebendnieren- und Stammzellspender).
• Der Chimärismusspiegel im peripheren Blut wird regelmäßig bewertet
• Nieren-Allotransplantat-Biopsien werden 6 Monate (vor dem Absetzen von Cyclosporin A) und 1 Jahr nach der Transplantation durchgeführt
• Die Immunrekonstitution wird mittels FACS peripherer Blutleukozyten und zusätzlicher funktioneller Assays in vitro analysiert.
• Die funktionelle immunologische Verträglichkeit wird in In-vitro-Assays nach 1, 2, 6, 12, 18 und 24 Monaten gemessen. Diese zusätzlichen Tests sind von wissenschaftlichem Interesse, haben aber keinen Einfluss auf das klinische Patientenmanagement.
• Die Lebensqualität wird wie routinemäßig im Rahmen der Schweizer Transplantationskohortenstudie (www.stcs.ch) bewertet.
• Regelmäßige Überwachung auf Krebsentwicklung wie nach konventioneller Transplantation (Hautkrebs, Brustkrebs, Prostatakrebs).

Dauer der Teilnahme der Probanden und Nachsorge Der aktive Teil dieser Studie beginnt etwa 2 Monate vor der Transplantation und dauert bis 2 Jahre nach der Transplantation. Studienbezogene Daten werden für mindestens 2 Jahre nach der Transplantation erhoben. Alle Probanden werden im Rahmen routinemäßiger klinischer Nachuntersuchungen auf unbestimmte Zeit hinsichtlich des Überlebens von Transplantaten und Patienten nachbeobachtet.