Pilotgjennomførbarhetsstudie av kombinert nyre- og hematopoietisk stamcelletransplantasjon for å kurere nyresykdom i sluttstadiet

Prøvedesign Dette er en åpen mulighetsstudie av kombinert humant leukocyttantigen (HLA)-matchet søskenhematopoetisk stamcelle- og nyretransplantasjon. Studien vil bli utført ved Universitetssykehuset i Zürich. Pilotstudien vil omfatte 5 til 8 givere og 5 til 8 mottakere. Vi forventer at 4 av 5 mottakere bør slutte med immunsuppressiv behandling ved 6-12 måneder.

Studieprotokoll

1. Ikke-studiespesifikke intervensjoner før transplantasjon Donor og mottakere vil bli screenet i henhold til de etablerte interne retningslinjene for levende donor nyre og hematopoetisk stamcelletransplantasjon ved transplantasjonssenteret ved Universitetssykehuset Zürich.

2. Studiespesifikke intervensjoner før transplantasjon

   • Potensielle kandidater vil bli informert om denne studien av den behandlende legen. Interesserte pasienter vil bli informert i detaljer om studieprotokollen, potensielle fordeler og risikoer. Pasienten vil ha tilstrekkelig tid til å bestemme seg for å delta i denne studien eller å gjennomgå standard transplantasjon, til å lese og synge skjemaet for informert samtykke.
   • Total lymfoid bestråling: for optimal planlegging av den totale lymfoide bestrålingen vil en kartleggings-CT utføres 2-4 uker før behandling og gjentas på dag 1 etter nyretransplantasjon.
   • Blodprøve for etablering av kimærismebestemmelse.
   • Mottakeren vil gjennomgå én leukaferese-prosedyre før kondisjoneringsregimet starter for å samle celler for fremtidige vitenskapelige studier.
   • Stamcellemobilisering og isolering i donor ved leukaferese vil bli utført i henhold til standardprotokollene til stamcelletransplantasjonssenteret ved Universitetssykehuset Zürich
   • Donor-avledede hematopoietiske stamceller vil bli isolert fra perifere leukocytter ved positiv seleksjon (CD34+ celler) ved bruk av Magnetic-Activated Cell Sorting (MACS) teknologi i henhold til SOPs fra det sertifiserte hematologilaboratoriet ved University Children's Hospital Zürich. CD34-negative celler vil bli analysert ved fluorescensaktivert cellesortering (FACS) for å bestemme mengden av CD3-positive celler. Stamceller og gjennomstrømning vil bli frosset frem til transplantasjonen i henhold til standard operasjonsprosedyre (SOP) ved stamcelletransplantasjonssenteret ved Universitetssykehuset Zürich.
   • Siden bestråling kan redusere fruktbarheten, vil muligheten for spermkonservering før transplantasjon bli tilbudt mannlige mottakere.

3. Induksjonsprotokoll

   • Nyretransplantasjon (dag 0)
   • En CT-skanning vil bli utført på dag 1 etter transplantasjon for en korrekt definitiv plan for bestrålingsprotokollen.
   • Immunsuppresjon: i de første ukene etter nyretransplantasjon vil mottakerne bli behandlet med standard immunsuppresjon, inkludert metylprednisolon, prednison, mykofenolatmofetil og ciklosporin A.
   • I tillegg vil pasienten bli behandlet med:

   Kanin anti-tymocyttglobulin (ATG): Thymoglobulin® 1,5 mg per kg; 5 daglige injeksjoner fra dag 0 til dag 4.

   Total lymfoid bestråling: 10 doser på 120 centigray (cGy) (total dose 12 Gy) hver til de supradiaphragmatiske lymfeknuter, thymus, subdiafragmatiske lymfeknuter og milt; 10 daglige doser fra dag 1 til dag 11.

   • Hematopoetisk stamcelletransplantasjon (dag 11 etter nyretransplantasjon): Infusjon av isolerte CD34+ hematopoetiske stamceller (≥10x10^6 celler/kg) I tillegg vil pasientene motta 1x10^6 CD3+ T-celler/kg kroppsvekt fra CD34-fraksjonen til fremme engraftment av hematopoietiske stamceller (T-celle add-back)

4. Immunsuppresjon og antimikrobiell profylakse

   • Metylprednisolon: steroider vil raskt trappes ned de første dagene etter transplantasjon. Alle pasienter vil være fri for steroider på dag 14.
   • Mykofenolatmofetil: 2 g per dag, startet på dag 11 (4 til 6 timer etter stamcelletransplantasjon) og seponert 1 måned etter stamcelletransplantasjon.
   • Syklosporin A:

Første 3 måneder: fullblod gjennom nivå (C0) 250-300 µg/ml

Måned 3-6: ciklosporin vil trappes ned og seponeres etter ca. 6 måneder hvis følgende kriterier vil være oppfylt:

• Vedvarende kimerisme i minst 180 dager
• Ingen kliniske tegn på avvisning
• Protokollbiopsi viser ingen tegn på akutt eller kronisk avstøtning
• Ingen kliniske tegn på graft versus host sykdom
• Antimikrobiell profylakse:

Amoksicillin/klavulansyre 2,2 g preoperativt Sulfametoksazol/Trimetoprim i 6 måneder Valganciklovir: a) lav risiko (D-R-) - ingen profylakse; b) middels risiko (R+) - profylakse med valganciklovir 450 mg én gang daglig, med start etter 1 måned etter transplantasjon; c) høy risiko (D+R-) - profylakse med valganciklovir 450 mg én gang daglig, med start umiddelbart etter transplantasjon.

5 Postoperativ overvåking

• Giver og mottaker vil bli fulgt livslangt i poliklinikken til nefrologisk avdeling i henhold til lokal praksis. Under immunsuppresjon vil nedtrapping og i de første månedene etter immunsuppresjon overvåkes nøye for tidlig oppdagelse av avstøtningsepisoder. For å delta i studien må pasienten derfor godta en ukentlig kreatinintesting, som også kan utføres av pasientens fastlege.
• Graft versus host sykdom vil bli overvåket klinisk ved hvert regelmessig besøk samt ved måling av leverfunksjonstester.
• Donoren vil inngå i kontrollprogrammet for stamcelledonorer og levende nyredonorer som for vanlige transplantasjonsprosedyrer (nasjonale registre for levende nyre- og stamcelledonorer)
• Chimerismenivå i perifert blod vil bli vurdert regelmessig
• Nyre allograft biopsier vil bli utført 6 måneder (før seponering av ciklosporin A) og 1 år etter transplantasjon
• Immunrekonstitusjon vil bli analysert ved FACS av perifere blodleukocytter og ytterligere funksjonelle analyser in vitro.
• Funksjonell immunologisk toleranse vil bli målt i in vitro-analyser etter 1, 2, 6, 12, 18 og 24 måneder. Disse tilleggstestene er av vitenskapelig interesse, men vil ikke påvirke klinisk pasientbehandling.
• Livskvalitet vil bli vurdert som rutinemessig utført i sammenheng med den sveitsiske transplantasjonskohortstudien (www.stcs.ch)
• Regelmessig overvåking for kreftutvikling som gjort etter konvensjonell transplantasjon (hudkreft, brystkreft, prostatakreft).

Varighet av forsøkspersonens deltakelse og oppfølging Den aktive delen av denne studien vil begynne ca. 2 måneder før transplantasjonen og fortsette til 2 år etter transplantasjonen. Studierelaterte data vil bli samlet inn i minimum 2 år etter transplantasjon. Alle forsøkspersoner vil bli fulgt på ubestemt tid for transplantat- og pasientoverlevelse i rutinemessige kliniske oppfølginger.