Pilotstudie av kombinerad njur- och hematopoetisk stamcellstransplantation för att bota njursjukdom i slutstadiet

Försöksdesign Detta är en öppen genomförbarhetsstudie av kombinerad human leukocytantigen (HLA)-matchad hematopoetisk stamcells- och njurtransplantation av syskon. Studien kommer att utföras på universitetssjukhuset i Zürich. Pilotstudien kommer att omfatta 5 till 8 givare och 5 till 8 mottagare. Vi förväntar oss att 4 av 5 mottagare bör sluta med immunsuppressiv behandling vid 6-12 månader.

Studieprotokoll

1. Icke-studiespecifika interventioner före transplantation Donator och mottagare kommer att screenas enligt de etablerade interna riktlinjerna för transplantation av levande donatornjure och hematopoetiska stamceller vid transplantationscentret vid universitetssjukhuset Zürich.

2. Studiespecifika interventioner före transplantation

   • Potentiella kandidater kommer att informeras om denna studie av den behandlande läkaren. Intresserade patienter kommer att informeras i detaljer om studieprotokollet, de potentiella fördelarna och riskerna. Patienten kommer att ha tillräckligt med tid att bestämma sig för att delta i denna studie eller att genomgå standardtransplantation, att läsa och sjunga formuläret för informerat samtycke.
   • Total lymfoid bestrålning: för optimal planering av den totala lymfoida bestrålningen kommer en kartläggnings-CT att utföras 2-4 veckor före behandlingen och upprepas dag 1 efter njurtransplantation.
   • Blodtagning för fastställande av chimerism bestämning.
   • Mottagaren kommer att genomgå en leukaferesprocedur innan konditioneringsregimen påbörjas för att samla celler för framtida vetenskapliga studier.
   • Stamcellsmobilisering och isolering i donatorn genom leukaferes kommer att utföras enligt standardprotokollen från stamcellstransplantationscentret vid universitetssjukhuset i Zürich
   • Givarhärledda hematopoetiska progenitorceller kommer att isoleras från perifera leukocyter genom positiv selektion (CD34+-celler) med hjälp av Magnetic-Activated Cell Sorting (MACS)-teknologin enligt SOPs från det certifierade hematologilaboratoriet vid University Children's Hospital Zürich. CD34-negativa celler kommer att analyseras med fluorescensaktiverad cellsortering (FACS) för att bestämma mängden CD3-positiva celler. Stamceller och genomflöde kommer att frysas tills transplantationen enligt standard operationsprocedure (SOP) vid stamcellstransplantationscentret vid universitetssjukhuset i Zürich.
   • Eftersom bestrålning kan minska fertiliteten kommer möjligheten till spermiekonservering före transplantation att erbjudas manliga mottagare.

3. Induktionsprotokoll

   • Njurtransplantation (dag 0)
   • En datortomografi kommer att utföras dag 1 efter transplantationen för en korrekt definitiv plan för bestrålningsprotokollet.
   • Immunsuppression: under de första veckorna efter njurtransplantation kommer mottagarna att behandlas med standard immunsuppression, inklusive metylprednisolon, prednison, mykofenolatmofetil och ciklosporin A.
   • Dessutom kommer patienten att behandlas med:

   Kanin anti-tymocytglobulin (ATG): Thymoglobulin® 1,5 mg per kg; 5 dagliga injektioner från dag 0 till dag 4.

   Total lymfoid bestrålning: 10 doser av 120 centigray (cGy) (total dos 12 Gy) vardera till de supradiafragmatiska lymfkörtlarna, tymus, subdiafragmatiska lymfkörtlar och mjälte; 10 dagliga doser från dag 1 till dag 11.

   • Hematopoetisk stamcellstransplantation (dag 11 efter njurtransplantation): Infusion av isolerade CD34+ hematopoetiska progenitorceller (≥10x10^6 celler/kg) Dessutom kommer patienterna att få 1x10^6 CD3+ T-celler/kg kroppsvikt från CD34-fraktionen till främja intransplantation av hematopoetiska stamceller (T-cell add-back)

4. Immunsuppression och antimikrobiell profylax

   • Metylprednisolon: steroider kommer snabbt att minska under de första dagarna efter transplantationen. Alla patienter kommer att sluta med steroider dag 14.
   • Mykofenolatmofetil: 2 g per dag, påbörjad dag 11 (4 till 6 timmar efter stamcellstransplantation) och avbröt 1 månad efter stamcellstransplantation.
   • Cyklosporin A:

Första 3 månaderna: helblodsnivå (C0) 250-300 µg/ml

Månad 3-6: ciklosporin kommer att avta och avbrytas vid cirka 6 månader om följande kriterier kommer att vara uppfyllda:

• Ihållande chimerism i minst 180 dagar
• Inga kliniska tecken på avstötning
• Protokollbiopsi visar inga tecken på akut eller kronisk avstötning
• Inga kliniska tecken på transplantat-mot-värdsjukdom
• Antimikrobiell profylax:

Amoxicillin/klavulansyra 2,2 g preoperativt Sulfametoxazol/Trimetoprim i 6 månader Valganciklovir: a) låg risk (D-R-) - ingen profylax; b) mellanliggande risk (R+) - profylax med valganciklovir 450 mg en gång dagligen, med start efter 1 månad efter transplantation; c) högrisk (D+R-) - profylax med valganciklovir 450 mg en gång dagligen, med start omedelbart efter transplantation.

5 Postoperativ övervakning

• Givare och mottagare kommer att följas livslångt i polikliniken på nefrologiavdelningen enligt lokal praxis. Under immunsuppression kommer avtrappning och under de första månaderna efter immunsuppression att övervakas noggrant för en tidig upptäckt av avstötningsepisoder. För att delta i studien måste patienten därför gå med på ett kreatinintest varje vecka, vilket också kan utföras av patientens husläkare.
• Graft kontra värdsjukdom kommer att övervakas kliniskt vid varje regelbundet besök samt genom mätning av leverfunktionstester.
• Donatorn kommer att ingå i kontrollprogrammet för stamcellsdonatorer och levande njurdonatorer som för vanliga transplantationsförfaranden (nationella register för levande njur- och stamcellsdonatorer)
• Chimerismnivån i perifert blod kommer att bedömas regelbundet
• Njurallotransplantatbiopsier kommer att utföras 6 månader (före utsättning av ciklosporin A) och 1 år efter transplantation
• Immunrekonstitution kommer att analyseras med FACS av perifera blodleukocyter och ytterligare funktionella analyser in vitro.
• Funktionell immunologisk tolerans kommer att mätas i in vitro-analyser efter 1, 2, 6, 12, 18 och 24 månader. Dessa ytterligare tester är av vetenskapligt intresse, men kommer inte att påverka klinisk patienthantering.
• Livskvalitet kommer att bedömas som rutinmässigt utförd inom ramen för den schweiziska transplantationskohortstudien (www.stcs.ch)
• Regelbunden övervakning av cancerutveckling som görs efter konventionell transplantation (hudcancer, bröstcancer, prostatacancer).

Varaktighet för försökspersonens deltagande och uppföljning Den aktiva delen av denna studie kommer att påbörjas cirka 2 månader före transplantationen och fortsätta till 2 år efter transplantationen. Studierelaterade data kommer att samlas in under minst 2 år efter transplantationen. Alla försökspersoner kommer att följas på obestämd tid för transplantat och patientöverlevnad i rutinmässiga kliniska uppföljningar.