Estudio piloto de viabilidad del trasplante combinado de células madre renales y hematopoyéticas para curar la enfermedad renal en etapa terminal

Diseño del ensayo Este es un estudio de factibilidad de etiqueta abierta de trasplante combinado de riñón y células madre hematopoyéticas de hermanos compatibles con el antígeno leucocitario humano (HLA). El estudio se realizará en el Hospital Universitario de Zúrich. El estudio piloto incluirá de 5 a 8 donantes y de 5 a 8 receptores. Esperamos que 4 de cada 5 receptores deban suspender la terapia inmunosupresora a los 6-12 meses.

Protocolo de estudio

1. Intervenciones no específicas del estudio antes del trasplante El donante y los receptores se examinarán de acuerdo con las directrices internas establecidas para el trasplante de riñón de donante vivo y de células madre hematopoyéticas del Centro de Trasplante del Hospital Universitario de Zúrich.

2. Intervenciones específicas del estudio antes del trasplante

   • Los candidatos potenciales serán informados sobre este estudio por el médico tratante. Los pacientes interesados ​​recibirán información detallada sobre el protocolo del estudio, los posibles beneficios y riesgos. El paciente tendrá tiempo suficiente para decidir participar en este estudio o someterse a un trasplante estándar, para leer y firmar el formulario de consentimiento informado.
   • Irradiación linfoide total: para la planificación óptima de la irradiación linfoide total, se realizará una TC de mapeo 2-4 semanas antes de la terapia y se repetirá el día 1 después del trasplante renal.
   • Extracción de sangre para el establecimiento de la determinación del quimerismo.
   • El receptor se someterá a un procedimiento de leucaféresis antes de comenzar el régimen de acondicionamiento con el fin de almacenar células para futuros estudios científicos.
   • La movilización y aislamiento de células madre en el donante mediante leucaféresis se realizará de acuerdo con los protocolos estándar del centro de trasplante de células madre del Hospital Universitario de Zúrich.
   • Las células progenitoras hematopoyéticas derivadas de donantes se aislarán de los leucocitos periféricos mediante selección positiva (células CD34+) utilizando la tecnología de Clasificación de Células Activadas Magnéticamente (MACS) de acuerdo con los SOP del laboratorio de hematología certificado del Hospital Infantil Universitario de Zúrich. Las células negativas para CD34 se analizarán mediante clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) para determinar la cantidad de células positivas para CD3. Las células madre y el flujo se congelarán hasta el trasplante de acuerdo con el procedimiento operativo estándar (SOP) en el centro de trasplante de células madre del Hospital Universitario de Zúrich.
   • Dado que la irradiación podría reducir la fertilidad, se ofrecerá a los receptores masculinos la posibilidad de conservar los espermatozoides antes del trasplante.

3. Protocolo de inducción

   • Trasplante de riñón (día 0)
   • Se realizará una tomografía computarizada el día 1 después del trasplante para un correcto plan definitivo del protocolo de irradiación.
   • Inmunosupresión: en las primeras semanas tras el trasplante renal los receptores serán tratados con inmunosupresión estándar, incluyendo metilprednisolona, ​​prednisona, micofenolato mofetilo y ciclosporina A.
   • Además, el paciente será tratado con:

   Globulina antitimocito de conejo (ATG): Thymoglobuline® 1,5 mg por kg; 5 inyecciones diarias desde el día 0 hasta el día 4.

   Irradiación linfoide total: 10 dosis de 120 centigray (cGy) (dosis total 12 Gy) cada una a los ganglios linfáticos supradiafragmáticos, timo, ganglios linfáticos subdiafragmáticos y bazo; 10 dosis diarias del día 1 al día 11.

   • Trasplante de células madre hematopoyéticas (día 11 después del trasplante renal): Infusión de células progenitoras hematopoyéticas CD34+ aisladas (≥10x10^6 células/kg) Además, los pacientes recibirán 1x10^6 células T CD3+/kg de peso corporal de la fracción CD34- para promover el injerto de células progenitoras hematopoyéticas (reposición de células T)

4. Inmunosupresión y profilaxis antimicrobiana

   • Metilprednisolona: los esteroides se reducirán rápidamente durante los primeros días después del trasplante. Todos los pacientes dejarán de tomar esteroides el día 14.
   • Micofenolato de mofetilo: 2 g por día, iniciado el día 11 (4 a 6 horas después del trasplante de células madre) y descontinuado 1 mes después del trasplante de células madre.
   • Ciclosporina A:

Primeros 3 meses: sangre total hasta el nivel (C0) 250-300 µg/ml

Mes 3-6: la ciclosporina se reducirá y suspenderá aproximadamente a los 6 meses si se cumplen los siguientes criterios:

• Quimerismo sostenido durante al menos 180 días
• Sin signos clínicos de rechazo
• Biopsia de protocolo que no muestra evidencia de rechazo agudo o crónico
• Sin signos clínicos de enfermedad de injerto contra huésped
• Profilaxis antimicrobiana:

Amoxicilina/ácido clavulánico 2,2 g preoperatoriamente Sulfametoxazol/Trimetoprima durante 6 meses Valganciclovir: a) bajo riesgo (D-R-) - sin profilaxis; b) riesgo intermedio (R+) - profilaxis con valganciclovir 450 mg una vez al día, comenzando después de 1 mes después del trasplante; c) alto riesgo (D+R-) - profilaxis con valganciclovir 450 mg una vez al día, comenzando inmediatamente después del trasplante.

5 Seguimiento postoperatorio

• El donante y el receptor serán seguidos de por vida en la consulta externa de la división de nefrología de acuerdo con la práctica local. Durante la reducción gradual de la inmunosupresión y en los primeros meses sin inmunosupresión, se controlará de cerca la función renal para la detección temprana de episodios de rechazo. Por lo tanto, para participar en el estudio, el paciente debe estar de acuerdo con una prueba de creatinina semanal, que también puede ser realizada por el médico de familia del paciente.
• La enfermedad de injerto contra huésped se controlará clínicamente en cada visita regular, así como mediante la medición de las pruebas de función hepática.
• El donante será incluido en el programa de control de donantes de células madre y donantes vivos de riñón como para los procedimientos habituales de trasplante (registros nacionales de donantes vivos de riñón y de células madre)
• El nivel de quimerismo en sangre periférica se evaluará periódicamente
• Las biopsias de aloinjerto de riñón se realizarán 6 meses (antes de retirar la ciclosporina A) y 1 año después del trasplante
• La reconstitución inmune se analizará mediante FACS de leucocitos de sangre periférica y ensayos funcionales adicionales in vitro.
• La tolerancia inmunológica funcional se medirá en ensayos in vitro después de 1, 2, 6, 12, 18 y 24 meses. Estas pruebas adicionales son de interés científico, pero no influirán en el manejo clínico del paciente.
• La calidad de vida se evaluará de forma rutinaria en el contexto del estudio suizo de cohortes de trasplantes (www.stcs.ch)
• Seguimiento regular del desarrollo del cáncer como se hace después de un trasplante convencional (cáncer de piel, cáncer de mama, cáncer de próstata).

Duración de la participación y el seguimiento de los sujetos La parte activa de este ensayo comenzará aproximadamente 2 meses antes del trasplante y continuará hasta 2 años después del trasplante. Los datos relacionados con el estudio se recopilarán durante un mínimo de 2 años después del trasplante. Todos los sujetos serán seguidos indefinidamente para la supervivencia del injerto y del paciente en seguimientos clínicos de rutina.