Pilot-haalbaarheidsstudie van gecombineerde nier- en hematopoëtische stamceltransplantatie om nierziekte in het eindstadium te genezen

Proefopzet Dit is een open-label haalbaarheidsstudie van een gecombineerde humaan leukocytenantigeen (HLA)-gematchte hematopoëtische stamcel- en niertransplantatie van broer of zus. De studie zal worden uitgevoerd in het Universitair Ziekenhuis van Zürich. De pilootstudie omvat 5 tot 8 donoren en 5 tot 8 ontvangers. We verwachten dat 4 van de 5 ontvangers na 6-12 maanden van de immunosuppressieve therapie af zouden moeten zijn.

Leerprotocool

1. Niet-studiespecifieke interventies voorafgaand aan transplantatie Donor en ontvangers zullen worden gescreend volgens de vastgestelde interne richtlijnen voor nier- en hematopoëtische stamceltransplantatie van levende donoren van het Transplantatiecentrum van het Universitair Ziekenhuis Zürich.

2. Studiespecifieke interventies vóór transplantatie

   • Potentiële kandidaten worden door de behandelend arts geïnformeerd over deze studie. Geïnteresseerde patiënten zullen worden geïnformeerd over het onderzoeksprotocol, de mogelijke voordelen en risico's. De patiënt zal voldoende tijd hebben om te beslissen om deel te nemen aan dit onderzoek of om een ​​standaardtransplantatie te ondergaan, om het toestemmingsformulier te lezen en te ondertekenen.
   • Totale lymfoïde bestraling: voor een optimale planning van de totale lymfoïde bestraling wordt 2-4 weken voor de therapie een mapping CT uitgevoerd en herhaald op dag 1 na niertransplantatie.
   • Bloedafname voor bepaling van chimerisme.
   • De ontvanger ondergaat één leukaferese-procedure voordat hij met het conditioneringsregime begint om cellen op te slaan voor toekomstige wetenschappelijke studies.
   • Stamcelmobilisatie en isolatie bij de donor door leukaferese zal worden uitgevoerd volgens de standaardprotocollen van het stamceltransplantatiecentrum van het Universitair Ziekenhuis Zürich
   • Van een donor afgeleide hematopoëtische voorlopercellen zullen worden geïsoleerd uit perifere leukocyten door middel van positieve selectie (CD34+-cellen) met behulp van de Magnetic-Activated Cell Sorting (MACS)-technologie volgens SOP's van het gecertificeerde hematologielaboratorium van het Universitair Kinderziekenhuis Zürich. CD34-negatieve cellen zullen worden geanalyseerd door fluorescentie-geactiveerde celsortering (FACS) om de hoeveelheid CD3-positieve cellen te bepalen. Stamcellen en doorstroming worden tot de transplantatie ingevroren volgens de Standard Operating Procedure (SOP) in het stamceltransplantatiecentrum van het Universitair Ziekenhuis Zürich.
   • Aangezien bestraling de vruchtbaarheid zou kunnen verminderen, wordt de mogelijkheid van spermaconservering vóór transplantatie aangeboden aan mannelijke ontvangers.

3. Inductie protocol

   • Niertransplantatie (dag 0)
   • Op dag 1 na transplantatie wordt een CT-scan gemaakt voor een correct definitief plan van het bestralingsprotocol.
   • Immunosuppressie: in de eerste weken na niertransplantatie worden de ontvangers behandeld met standaard immunosuppressie, waaronder methylprednisolon, prednison, mycofenolaatmofetil en ciclosporine A.
   • Daarnaast wordt de patiënt behandeld met:

   Konijn-anti-thymocytglobuline (ATG): Thymoglobuline® 1,5 mg per kg; 5 dagelijkse injecties van dag 0 tot dag 4.

   Totale lymfoïde bestraling: 10 doses van 120 centigray (cGy) (totale dosis 12 Gy) elk voor de supradiafragmatische lymfeklieren, thymus, subdiafragmatische lymfeklieren en milt; 10 dagelijkse doses van dag 1 tot dag 11.

   • Hematopoëtische stamceltransplantatie (dag 11 na niertransplantatie): infusie van geïsoleerde CD34+ hematopoëtische voorlopercellen (≥10x10^6 cellen/kg). Daarnaast krijgen de patiënten 1x10^6 CD3+ T-cellen / kg lichaamsgewicht van de CD34-fractie tot de enting van hematopoëtische voorlopercellen bevorderen (T-cel-add-back)

4. Immunosuppressie en antimicrobiële profylaxe

   • Methylprednisolon: steroïden zullen de eerste dagen na transplantatie snel worden afgebouwd. Alle patiënten zullen op dag 14 geen steroïden meer gebruiken.
   • Mycofenolaatmofetil: 2 g per dag, gestart op dag 11 (4 tot 6 uur na stamceltransplantatie) en stopgezet 1 maand na stamceltransplantatie.
   • Ciclosporine A:

Eerste 3 maanden: volbloed tot en met niveau (C0) 250-300 µg/ml

Maand 3-6: ciclosporine wordt afgebouwd en na ongeveer 6 maanden stopgezet als aan de volgende criteria wordt voldaan:

• Aanhoudend chimerisme gedurende ten minste 180 dagen
• Geen klinische tekenen van afstoting
• Protocolbiopsie die geen tekenen van acute of chronische afstoting vertoont
• Geen klinische tekenen van graft-versus-hostziekte
• Antimicrobiële profylaxe:

Amoxicilline/clavulaanzuur 2,2 g preoperatief Sulfamethoxazol/Trimethoprim gedurende 6 maanden Valganciclovir: a) laag risico (D-R-) - geen profylaxe; b) intermediair risico (R+) - profylaxe met eenmaal daags 450 mg valganciclovir, te beginnen 1 maand na de transplantatie; c) hoog risico (D+R-) - profylaxe met valganciclovir 450 mg eenmaal daags, startend direct na transplantatie.

5 Postoperatieve monitoring

• Op de polikliniek van de afdeling nefrologie worden donor en ontvanger volgens lokaal gebruik levenslang gevolgd. Tijdens het afbouwen van de immunosuppressie en in de eerste maanden na de immunosuppressie zal de nierfunctie nauwlettend worden gecontroleerd om afstotingsepisodes vroegtijdig op te sporen. Daarom moet de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen akkoord gaan met een wekelijkse creatininetest, die ook kan worden uitgevoerd door de huisarts van de patiënt.
• Graft-versus-hostziekte zal klinisch worden gecontroleerd bij elk regulier bezoek, evenals door meting van leverfunctietesten.
• De donor wordt net als bij reguliere transplantaties opgenomen in het controleprogramma van stamceldonoren en levende nierdonoren (landelijke registers voor levende nier- en stamceldonoren)
• Chimerisme-niveau in perifeer bloed zal regelmatig worden beoordeeld
• Niertransplantaatbiopten worden 6 maanden uitgevoerd (vóór stopzetting van ciclosporine A) en 1 jaar na transplantatie
• De reconstitutie van het immuunsysteem zal worden geanalyseerd door middel van FACS van perifere bloedleukocyten en aanvullende functionele assays in vitro.
• Functionele immunologische tolerantie zal worden gemeten in in vitro assays na 1, 2, 6, 12, 18 en 24 maanden. Deze aanvullende tests zijn van wetenschappelijk belang, maar hebben geen invloed op de klinische behandeling van patiënten.
• Kwaliteit van leven zal worden beoordeeld zoals routinematig uitgevoerd in de context van de Zwitserse transplantatiecohortstudie (www.stcs.ch)
• Regelmatige controle op kankerontwikkeling zoals gedaan na conventionele transplantatie (huidkanker, borstkanker, prostaatkanker).

Duur van de deelname van proefpersonen en follow-up Het actieve deel van dit onderzoek begint ongeveer 2 maanden voorafgaand aan de transplantatie en duurt tot 2 jaar na de transplantatie. Studiegerelateerde gegevens worden gedurende minimaal 2 jaar na de transplantatie verzameld. Alle proefpersonen zullen voor onbepaalde tijd worden gevolgd voor overleving van transplantaat en patiënt in routinematige klinische follow-ups.