Estudo Piloto de Viabilidade do Transplante Combinado de Células Tronco Hematopoiéticas e Renais para Curar a Doença Renal em Estágio Terminal

Projeto de ensaio Este é um estudo de viabilidade aberto de células-tronco hematopoiéticas irmãs combinadas com antígeno leucocitário humano (HLA) e transplante renal. O estudo será realizado no Hospital Universitário de Zurique. O estudo piloto incluirá de 5 a 8 doadores e de 5 a 8 receptores. Esperamos que 4 de 5 receptores devam interromper a terapia imunossupressora em 6-12 meses.

Protocolo de estudo

1. Intervenções não específicas do estudo antes do transplante Os doadores e receptores serão selecionados de acordo com as diretrizes internas estabelecidas para transplante de rim de doador vivo e transplante de células-tronco hematopoiéticas do Centro de Transplante do Hospital Universitário de Zurique.

2. Intervenções específicas do estudo antes do transplante

   • Os potenciais candidatos serão informados sobre este estudo pelo médico assistente. Os pacientes interessados ​​serão informados detalhadamente sobre o protocolo do estudo, os potenciais benefícios e riscos. O paciente terá tempo suficiente para decidir participar deste estudo ou se submeter ao transplante padrão, para ler e assinar o termo de consentimento informado.
   • Irradiação linfoide total: para o planejamento ideal da irradiação linfoide total, uma TC de mapeamento será realizada 2-4 semanas antes da terapia e repetida no dia 1 após o transplante renal.
   • Coleta de sangue para determinação de quimerismo.
   • O receptor passará por um procedimento de leucaférese antes de iniciar o regime de condicionamento, a fim de armazenar células para futuros estudos científicos.
   • A mobilização e o isolamento de células-tronco no doador por leucaferese serão realizados de acordo com os protocolos padrão do centro de transplante de células-tronco do Hospital Universitário de Zurique
   • Células progenitoras hematopoiéticas derivadas de doadores serão isoladas de leucócitos periféricos por seleção positiva (células CD34+) usando a tecnologia Magnetic-Activated Cell Sorting (MACS) de acordo com SOPs do laboratório de hematologia certificado do University Children's Hospital Zurich. As células CD34 negativas serão analisadas por Fluorescence-Activated Cell Sorting (FACS) para determinar a quantidade de células CD3 positivas. As células-tronco e o fluxo serão congelados até o transplante de acordo com o procedimento operacional padrão (POP) no centro de transplante de células-tronco do Hospital Universitário de Zurique.
   • Uma vez que a irradiação pode reduzir a fertilidade, a possibilidade de conservação do esperma antes do transplante será oferecida aos receptores do sexo masculino.

3. protocolo de indução

   • Transplante renal (dia 0)
   • Uma tomografia computadorizada será realizada no dia 1 após o transplante para um plano definitivo correto do protocolo de irradiação.
   • Imunossupressão: nas primeiras semanas após o transplante renal, os receptores serão tratados com imunossupressão padrão, incluindo metilprednisolona, ​​prednisona, micofenolato de mofetil e ciclosporina A.
   • Além disso, o paciente será tratado com:

   Globulina anti-timócito (ATG) de coelho: Thymoglobuline® 1,5 mg por kg; 5 injeções diárias do dia 0 ao dia 4.

   Irradiação linfoide total: 10 doses de 120 centigray (cGy) (dose total 12 Gy) cada para linfonodos supradiafragmáticos, timo, linfonodos subdiafragmáticos e baço; 10 doses diárias do dia 1 ao dia 11.

   • Transplante de células-tronco hematopoiéticas (dia 11 após transplante renal): Infusão de células progenitoras hematopoiéticas CD34+ isoladas (≥10x10^6 células/kg) Além disso, os pacientes receberão 1x10^6 células T CD3+ / kg de peso corporal da fração CD34- para promover o enxerto de células progenitoras hematopoiéticas (add-back de células T)

4. Imunossupressão e profilaxia antimicrobiana

   • Metilprednisolona: os esteróides serão rapidamente reduzidos durante os primeiros dias após o transplante. Todos os pacientes estarão sem esteróides no dia 14.
   • Micofenolato de mofetil: 2 g por dia, iniciado no dia 11 (4 a 6 horas após o transplante de células-tronco) e interrompido 1 mês após o transplante de células-tronco.
   • Ciclosporina A:

Primeiros 3 meses: sangue total até o nível (C0) 250-300 µg/ml

Mês 3-6: a ciclosporina será reduzida e descontinuada em cerca de 6 meses se os seguintes critérios forem atendidos:

• Quimerismo sustentado por pelo menos 180 dias
• Sem sinais clínicos de rejeição
• Biópsia de protocolo mostrando nenhuma evidência de rejeição aguda ou crônica
• Sem sinais clínicos de doença do enxerto contra o hospedeiro
• Profilaxia antimicrobiana:

Amoxicilina/ácido clavulânico 2,2 g pré-operatório Sulfametoxazol/Trimetoprima por 6 meses Valganciclovir: a) baixo risco (D-R-) - sem profilaxia; b) risco intermediário (R+) - profilaxia com valganciclovir 450mg uma vez ao dia, iniciando após 1 mês pós-transplante; c) alto risco (D+R-) - profilaxia com valganciclovir 450mg uma vez ao dia, iniciando imediatamente após o transplante.

5 Acompanhamento pós-operatório

• O doador e o receptor serão acompanhados por toda a vida no ambulatório da divisão de nefrologia de acordo com a prática local. Durante a redução gradual da imunossupressão e nos primeiros meses sem imunossupressão, a função renal será monitorada de perto para detecção precoce de episódios de rejeição. Assim, para participar no estudo o doente tem de concordar com a realização de um teste de creatinina semanal, que poderá também ser realizado pelo médico de família do doente.
• A doença do enxerto versus hospedeiro será monitorada clinicamente em cada visita regular, bem como pela medição dos testes de função hepática.
• O doador será incluído no programa de controle de doadores de células-tronco e de doadores vivos de rim quanto aos procedimentos regulares de transplante (registros nacionais de doadores vivos de rim e células-tronco)
• O nível de quimerismo no sangue periférico será avaliado regularmente
• Biópsias de aloenxerto renal serão realizadas 6 meses (antes da retirada da ciclosporina A) e 1 ano após o transplante
• A reconstituição imune será analisada por FACS de leucócitos do sangue periférico e ensaios funcionais adicionais in vitro.
• A tolerância imunológica funcional será medida em ensaios in vitro após 1, 2, 6, 12, 18 e 24 meses. Esses testes adicionais são de interesse científico, mas não influenciarão o manejo clínico do paciente.
• A qualidade de vida será avaliada como realizada rotineiramente no contexto do estudo de coorte de transplante suíço (www.stcs.ch)
• Monitoramento regular do desenvolvimento de câncer feito após transplante convencional (câncer de pele, câncer de mama, câncer de próstata).

Duração da participação e acompanhamento do sujeito A parte ativa deste estudo começará aproximadamente 2 meses antes do transplante e continuará até 2 anos após o transplante. Os dados relacionados ao estudo serão coletados por no mínimo 2 anos após o transplante. Todos os indivíduos serão acompanhados indefinidamente para sobrevida do enxerto e do paciente em acompanhamentos clínicos de rotina.